趙辨

（南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，南京 210029）

皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，由于社會與環(huán)境不斷的變化，皮膚變態(tài)反應疾病的發(fā)生與發(fā)展成為變態(tài)反應學科研究的一個重要方面。現(xiàn)就皮膚變態(tài)反應發(fā)展歷史中的重大事件作一簡要的回顧，激勵我們重視和更加努力加強研究，為變態(tài)反應學科的發(fā)展作出新的貢獻。

1 變態(tài)反應學發(fā)展回顧

變態(tài)反應學發(fā)展回顧參照文獻[1，2]。

人體與外界環(huán)境直接密切接觸的皮膚和呼吸兩大器官在保障人體免受外界環(huán)境因子的傷害中起著重要的作用，但也是發(fā)生變態(tài)反應疾病主要部位。因此人類歷史上最早記載的嚴重過敏反應(anaphylaxis)也表現(xiàn)在呼吸道及皮膚黏膜的癥狀。1565年意大利醫(yī)學家Leonardo Bottallo首先描述了針對玫瑰等植物花朵出現(xiàn)的呼吸道癥狀，但并未給出病因和診斷。1819年英國醫(yī)師John Bostok在《皇家醫(yī)學學會》(《Royal Medical Society》)上報告夏季出現(xiàn)的眼部和鼻部不適，認為枯草是導致癥狀的病因，因而命名為“枯草熱(hay fever)”；1869年英國醫(yī)師 Charles Harrlson Blackley(1822～1900，)觀察將花粉放置在皮膚破損處的反應，開創(chuàng)了變應原皮膚劃痕試驗。并于1873年報告了草屬花粉是枯草熱的直接病因。同樣是枯草熱患者的美國醫(yī)師MorrillWyman于1872年出版《秋季卡他癥(枯草熱)》（《Autumnal Catarrh(hay fever)》)一書中指出豚草是枯草熱病因，同時，還繪制了美國各州的花粉分布圖。至此，部分變應性鼻炎(枯草熱)的病因初步揭曉。

進人20世紀后隨著科學技術的發(fā)展，免疫學家、化學家等的參與，變態(tài)反應科學在疾病的發(fā)病機制和治療領域都取得了重大的進展。1902年法國生理學家Charles Richet和PaulPortier進行從水母觸須中提取毒物的試驗，他們將毒素注入狗體內，試圖使狗獲得對毒素的抵抗力，結果發(fā)現(xiàn)，當狗再次接受同樣劑量或更小劑量的毒素注射后，很快出現(xiàn)呼吸困難，常在30min內死亡，由此提出，人體免疫系統(tǒng)在致敏后再次面對抗原暴露會產生嚴重反應，于是創(chuàng)用“anaphylaxis(過敏反應)”一詞，描述機體再次接觸抗原后快速發(fā)生的可危及生命的變態(tài)反應。CharlesRobertRichet因其在過敏反應領域的貢獻獲得1913年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

1906年奧地利兒科醫(yī)師Baron Clemens von Pirquet根據(jù)希臘語的allos(其他的)和ergos(反應)合成了allergy(變態(tài)反應)一詞，并在發(fā)表于德文期刊《Munchener Medizinische Wochenschrift》中的文章中首次使用。他觀察到接受馬血清注射治療的白喉患者，第2次注射后常很快出現(xiàn)更嚴重的反應，同樣的情況也見于接受天花疫苗注射的患者，由此推斷這種血清病是人體產生對特定外源性蛋白質抗體，當再次接觸該外源性血清抗原產生了“毒性”復合物而引起的一種危害性免疫反應。

1910年英國生理學家Henry Dale在研究麥角(ergot)的浸出物時發(fā)現(xiàn)其中含有一種能使平滑肌收縮的物質，命名為組胺(此前已能人工合成)。1911年他首次在動物小腸壁內發(fā)現(xiàn)組胺并明確了它的生理學特性，包括收縮平滑肌和擴張血管等，與變應性反應和過敏反應中(anaphylaxis)出現(xiàn)的癥狀相似。1953年James F．Riley和Georey B．West共同發(fā)現(xiàn)人體中的組胺主要來源于肥大細胞中的顆粒。

1921年，德國衛(wèi)生學家Otto CarlW．Prausnitz和婦科醫(yī)師HeinzKustner首次報告一個著明的試驗。Kustner是對魚過敏的蕁麻疹患者，他把自己的血清注入Prausnitz皮內，然后將魚浸出液在注射部位進行劃痕實驗，結果在此注射對魚過敏血清的部位，誘起了蕁麻疹反應。此試驗稱為普勞斯尼茨-屈斯特納試驗(Prausnilz-Kustner test，P-K試驗)。提出過敏反應的敏感性可通過血清進入另一個體。推測P-K試驗陽性的變應性疾病患者血清內存在“皮膚致敏因子”——反應素(reagin)，證實了人體內存在致敏抗體。，但由于其在血清中的含量很低，為進一步了解其生物學特性帶來了巨大困難，對這一難題的破解花費了40余年的時間。直至1966年和1967年日裔美國學者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka，以及瑞典醫(yī)師Hans Bennich和SGO Johansson分別發(fā)現(xiàn)變應性疾病患者血清中的反應素是IgE。

1938年，英國學者CharlesHalliley Kellaway發(fā)現(xiàn)動物肺組織中存在過敏反應慢反應物質 (slow reacting substance anaphylyaxis，SRS-A)。1979年瑞典醫(yī)師和生物化學家Bengt ISamuelsson正式命名變應性炎癥反應中的“慢反應物質”為白三烯。闡明SRS-A是白三烯LTC4、LTD4和LTE4的混合物，并指出SRS-A是哮喘中的炎性反應介質。Samuelsson以前的同事，美國化學家Elias James Corey找到了合成白三烯的方法，并闡明如何抑制白三烯的生物活性。Samuelsson由于在前列腺素領域的貢獻，與瑞典生化學家Sune K．Bergstrom和John R．Vane分享了1 982年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎；Corey則由于在合成白三烯等物質領域的貢獻，獲得1990年諾貝爾化學獎。

在上述變態(tài)反應疾病發(fā)病機制研究獲得重大成就的基礎上，對變態(tài)反應疾病的治療藥物研究也有了重大的突破。1937年在瑞士出生的意大利藥理學家Daniel Bouvet和他的學生Anne-Marie Staub在法國巴斯德研究所成功合成了第一個抗組胺藥物，但由于毒性過高而無法應用于人體。經(jīng)過反復嘗試，終于在1944年合成了可用于人體的抗組胺藥物吡拉明(pyrilamine)，又稱新安替根。1942年和1943年法國生物學家Bemard N．HaIpem和美國學者George Rieveschl先后分別研制成功苯芐乙二胺(phenbenzamine，安替根，Antergan)和苯海拉明(diphenhydramine)。研究發(fā)現(xiàn)，應用抗組胺藥物可防止豚鼠出現(xiàn)過敏反應，至此，組胺與變態(tài)反應的關系被最終確定。Bouvet因其在抗組胺藥物研究領域的貢獻獲得1957年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

1935年Kendall成功地從腎上腺中提取出可的松。默克制藥公司的科學家成功解決了純化工藝，1948年美國醫(yī)師Philip Showalter Hench和化學家Edward Calvin Kendall將可的松(cortisone)成功用于治療風濕性關節(jié)炎。此后皮質類固醇激素的開發(fā)和應用對于變應性疾病的治療具有里程碑的意義。Hench和Kendall因為在腎上腺皮質激素領域的貢獻，與瑞典化學家Tadeus Reichstein共同獲得1950年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

進入20世紀80年代，伴隨著分子生物學等新興學科的發(fā)展，變態(tài)反應科學也進入了高速發(fā)展的軌道。近20余年來，衛(wèi)生假說、Thl-Th2失衡學說、最輕持續(xù)感染假說等一系列相關理論的提出，極大地豐富了我們對變應性疾病的理解。

2 皮膚變態(tài)反應科學的研究和發(fā)展

皮膚變態(tài)反應科學的研究和發(fā)展參照文獻[2-4]。

早在公元7世紀，隋朝巢元方編著的《諸病源侯論》中即提出漆瘡是人“稟性畏漆”所致，“但見漆便中其毒”。可見很早已認識到簡單化學品引起的接觸性皮炎。

1847年Stadeler詳細描述應用浸有香膏的吸水紙片放在人皮膚上重現(xiàn)皮膚損害的經(jīng)過。1884年Neisser報告了8例外敷碘仿激發(fā)碘仿皮炎。真正開創(chuàng)斑貼試驗技術用于過敏性皮炎的研究，公認是Josef Jadasson于1895年9月23日在奧地利格拉茨城舉行的第五屆德國皮膚科協(xié)會（German Dermatologic Association）上的報告。發(fā)表于1896年會議匯編中。在其報告中還認識到簡單化合物可引起遲發(fā)性過敏反應。

在Jadasson應用斑貼試驗研究過敏性皮炎同時，1897年法國昆蟲學家Jean-Henri Fabre報告了毛蟲（caterpillars）在他自己皮膚上作用。他用1平方英寸的方形吸水紙，浸有毛蟲的毛浸出液放在前臂掌側。次日除去，在復蓋吸水紙的部位出現(xiàn)境界清楚的紅斑輕度腫脹。他又進一步研究了毛蟲各個部位的浸出物對皮膚的作用。Fabre方法的意義在于許多皮膚變態(tài)反應學家在過去幾十年用于對分離出的各種有毒物質對皮膚的作用（刺激性或變態(tài)反應性）研究，不僅是各種植物或動物不同部位而且還有其他天然產生的物質以及現(xiàn)代工業(yè)產品。

Fabre的試驗證實毛蟲的毛可引起的常見皮膚反應即接觸性蕁麻疹。其后Jean-Marie Lachapelle在重復這一試驗時發(fā)現(xiàn)，不僅是在20min時產生蕁麻疹反應，2d后還會發(fā)生另一濕疹性反應即免疫性蛋白質接觸性皮炎。

斑貼試驗技術和接觸性皮炎研究另一先驅者是Bruno Bloch。1911年在瑞士巴塞爾對斑貼試驗的敷貼大小、部位、觀察反應時間等作了詳細敘述。并強調正常人與敏感者的區(qū)別在于遲發(fā)的反應。在接觸變應原的研究中，他在蘇黎士大學合成Primula obconicaa中的植物特異變應原櫻草素（primin）。還擴展應用標準系列抗原作為診斷接觸性皮炎的技術。首次報告系統(tǒng)性接觸性皮炎。1939年PoulBonnevie，哥本哈根職業(yè)病學教授、在蘇黎士大學工作時的Bruno Bloch助手，進一步擴展了Bloch的有限的標準系列抗原并發(fā)表于著名的環(huán)境皮膚病學（environmental dermatology）參考書中。值得一提的是1962年成立常規(guī)斑貼試驗標準化斯堪的納維亞會議。1967年此會議擴大成立為國際接觸性皮炎研究組（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）。Niels Hjorth擔任主席20多年期間，于1975年組織了第一次接觸性皮炎國際學術會議。促進了各國對接觸性皮炎的研究和提高，相繼成立國家或國際的接觸性皮炎研究組。對環(huán)境皮膚病學的發(fā)展作出很大的貢獻。

1912年Bernstein MJ首次報告工廠工人因接觸二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）發(fā)生接觸性皮炎，1928年證實在生產DNCB工廠的大批工人中對其過敏。引起許多皮膚科及變態(tài)反應專家的關注。曾試圖應用Prausnitz-Kustner被動轉移方法尋找血清中引起過敏的物質，但均未成功。Landsteiner K的研究有著突出的貢獻。他不僅證明化學結構與變態(tài)反應性的發(fā)生有關、提出小分子化合物需和大分子載體相結合才能引起皮膚敏感。1942年他報告了進行DNCB接觸性皮炎豚鼠模型的被動轉移試驗時，同時注射混有腹腔滲出液中的細胞成分至未致敏的豚鼠后而獲得被動敏感性的轉移。隨后了解到能成功被動轉移懸液中的細胞是致敏的淋巴細胞。

20世紀50年代左右我國老一輩皮膚科學家為發(fā)展皮膚變態(tài)反應學作了很多工作。青島醫(yī)學院穆瑞五教授，上海第二醫(yī)學院瑞金醫(yī)院朱仲剛教授從事職業(yè)性皮膚病研究發(fā)表多篇著作。1982年在全軍第二屆皮膚科專業(yè)學術會議上朱仲剛教授作了接觸性皮炎動物模型研究方法的專題報告。大連醫(yī)學院周輝教授應用巴豆油研究刺激性接觸性皮炎。南京醫(yī)科大學郭錫麟教授開展了接觸性皮炎斑貼試驗診斷技術，制定斑貼試驗的技術常規(guī)。上海醫(yī)科大學楊國亮教授首次報告了藥疹的一種特殊類型-大皰性表皮松解型藥疹（當時稱為大皰性表皮松解萎縮型藥疹）。他們對我國皮膚變態(tài)反應學的建立作了開創(chuàng)性工作。

3 皮膚變態(tài)反應學近代發(fā)展

皮膚變態(tài)反應學近代發(fā)展參照文獻[5，6]。

由20世紀進入21世紀，隨著免疫學、分子生物學、遺傳學的飛速發(fā)展，極大地豐富了皮膚變態(tài)反應學的內容。Werner JPichler提出p-i學說（pharmacologicl interaction of drugwith immune receptor），即有的化學藥物可以無需與肽或蛋白質形成共價鍵結合再和MHC-肽形成復合物提呈給T細胞，而是直接與特異性T細胞結合而發(fā)生過敏反應。使我們對藥物過敏的發(fā)病機制上有了新的認識。在T細胞亞群及細胞因子研究的基礎上，對Ⅳ型變態(tài)反應藥疹進一步分為4個亞型。擴展了Gell-Coombs變態(tài)反應分類法。

4 結語

變態(tài)反應學的發(fā)展離不開免疫學的進展。皮膚變態(tài)反應疾病是免疫學和變態(tài)反應學研究的重要窗戶。皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，起著維持人體與外界環(huán)境的平衡，保障內部器官正常功能的運行。因而也是發(fā)生變態(tài)反應疾病最常見的器官。皮膚變態(tài)反應疾病中有許多問題還沒有解決。例如，為什么口服或注射藥物發(fā)生的藥疹多數(shù)只有皮膚表現(xiàn)而沒有其他器官的表現(xiàn)？為什么肝臟是藥物代謝的重要器官，代謝后的藥物發(fā)生藥疹而不常發(fā)生在肝臟？深入皮膚變態(tài)反應疾病的研究，不僅對皮膚變態(tài)反應疾病的診斷、治療、預防得到提高，而且將會對免疫學及變態(tài)反應學的發(fā)展作出應有的貢獻。

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