劉貴峰 綜述;邵國安，王尚前 審校

(新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

腹腔內(nèi)化療在進展期胃癌治療中的現(xiàn)狀

劉貴峰 綜述;邵國安，王尚前 審校

(新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

胃腫瘤;腹腔內(nèi)化療;溫熱灌注

近年來我國胃癌的發(fā)病率較高，男性發(fā)病率為42.4%，女性發(fā)病率為 18.3%［1］。術后復發(fā)率高達80%［2］，5 年生存率低于 20%［3］。手術是胃癌早期有效的治療措施，但是術后5年生存率不是很樂觀［4］。進展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC）患者生存率較低，其主要原因是腫瘤的腹膜擴散［5］。研究表明，胃癌患者轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結切除后，40% ～50%的腫瘤在局部或腹膜上復發(fā)，而且易累及大網(wǎng)膜，直接侵犯或通過脫落的腫瘤細胞擴散［6－7］。腹腔內(nèi)化療作為AGC的輔助治療手段之一已逐漸應用于臨床，腹腔內(nèi)化療不但能有效的殺滅散落在腹腔中的腫瘤細胞，還能起到縮小腫塊、緩解疼痛、消除腹水的良好效果［8］。腹腔溫熱灌注化療可加深化療藥物的腫瘤組織浸潤深度，提高局部藥物濃度，降低腫瘤組織的局部復發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率［9－11］。

1 腹腔內(nèi)化療的作用機制

腹腔內(nèi)化療是一種高選擇性局部化療措施，與靜脈化療法相比有明顯的藥代動力學優(yōu)勢，其主要優(yōu)勢是提高腫瘤部位的藥物濃度，減輕化療藥物對機體的毒副反應［12］。腹腔給藥效果相當于靜脈給藥1 000次才可能達到的效果［13］。腹腔給藥的優(yōu)勢:1）因為血漿－腹膜屏障的存在，大分子化療藥物通過血漿－腹膜屏障的擴散率明顯減緩，導致藥物的清除率降低，從而使化療藥物在腹腔內(nèi)保持較長時間的高藥物濃度，腹腔內(nèi)局部高濃度藥物可抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長;2）化療藥物經(jīng)毛細血管和淋巴管吸收后，通過門靜脈進入肝臟，增加門靜脈內(nèi)藥物濃度，從而能夠作用于門脈系統(tǒng)中腫瘤細胞和肝實質(zhì)內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶［14－19］;3）化療藥物通過肝臟的首過消除效應后，代謝成為無毒或低毒物再進人體循環(huán)，能減輕全身毒副反應，提高機體耐受能力。Marchettini等［20］發(fā)現(xiàn)腹腔給予多烯紫杉醇90 min后，腹水中藥物濃度是靜脈給藥時的2 500倍，腹水中藥物濃度－時間曲線下面積是血漿的976倍，腹腔給藥后腹壁、胃、結腸組織中的藥物濃度也明顯高于靜脈給藥時的濃度。鄒多武等［21］發(fā)現(xiàn)用腹腔注射和靜脈注射兩種不同的方式給予卡鉑后，24 h腹腔給藥的藥物濃度－時間曲線下面積值比靜脈給藥高17倍。

2 腹腔內(nèi)化療的研究進展

2.1 腹腔溫熱灌注化療 腫瘤細胞在39～42℃能引發(fā)細胞凋亡，在43～44℃能引發(fā)細胞壞死效應，而40℃的熱作用能抑制腫瘤細胞P－糖蛋白(permeability-glycoprotein，P-gp）的表達及合成，逆轉(zhuǎn)或減少腫瘤細胞的耐藥。臨床研究表明，腹腔內(nèi)溫熱化療有較好的抗腫瘤作用。腹腔溫熱灌注化療作用機制:1）在加熱條件下，細胞內(nèi)乳酸堆積、pH值降低、腫瘤細胞對熱的敏感性增加［22－23］;2）溫度升高時，腫瘤細胞表面結構蛋白變性、細胞通透性增加，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內(nèi)發(fā)揮作用［24］。腹腔溫熱灌注化療對于降低胃癌腹膜轉(zhuǎn)移率、控制癌性腹水是相當有效的。de Bree等［25］在腹腔溫熱灌注化療藥代動力學研究中發(fā)現(xiàn)41～43℃腹腔化療時腹腔藥物濃度是靜脈化療藥物濃度的13～27倍;Koga等［26］研究報道，42～44℃左右的化療液進入腹腔后能直接在腹腔、肝臟、門脈內(nèi)保持較高的藥物濃度，殺滅游離在腹腔內(nèi)的腫瘤細胞和亞臨床灶;Brigand等［27］認為腹腔溫熱灌注化療與手術結合能改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預后。諸多化療藥中以順式二氯二氨合鉑與高熱協(xié)同時增效作用最明顯［28］。Yonemura 等［29］在胃癌術后治療中，分為熱灌注化療、常溫灌注化療及單純手術，結果證實，熱灌注化療患者的生存期明顯延長。術中腹腔溫熱灌注化療是應用腹腔灌洗、溫熱效應及化療藥物的一種綜合療法，其既可通過灌洗除去腹腔內(nèi)游離腫瘤細胞，又可通過溫熱方法與化療藥物相結合殺滅殘留腫瘤細胞［30］。Kim等［31］研究表明腹腔溫熱灌注化療能有效防止和治療腫瘤細胞腹膜轉(zhuǎn)移，并延長生存期。

2.2 活性碳吸附化療藥腹腔內(nèi)化療 活性碳吸附化療藥腹腔內(nèi)化療優(yōu)點在于:活性碳作為吸附劑可吸附大劑量化療藥，因此用藥量可成倍增加;經(jīng)活性碳吸附的化療藥物可被緩慢釋放，在腹腔內(nèi)維持相當長時間的高濃度水平(超過24 h），故可達到高選擇性、高濃度、強化療的效果;活性碳易被淋巴組織吸附匯聚，從而可提高腹腔淋巴組織中抗腫瘤藥物高濃度的持續(xù)時間［32－34］。梁寒等［35］研究報道，活性碳吸附絲裂霉素腹腔化療能提高AGC根治術后無瘤生存率?；钚蕴嘉浇z裂霉素腹腔化療不失為一種簡單易行、療效顯著的腹腔內(nèi)化療加淋巴化療的雙重化療方法。但活性碳吸附絲裂霉素腹腔化療易引起感染和腹腔粘連［36］。納米炭作為一種新型淋巴化療載體，平均團粒徑150 nm，比表面積達1 480 m2/g，具有很強的吸附能力和很大的吸附面積，臨床已用于淋巴結示蹤劑，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性［37－38］。

3 腹腔熱灌注化療在胃癌中的應用

3.1 術前應用 術前腹腔化療是近幾年提出的一種更為積極的治療方法，一般在術前1周左右進行，采用一次性穿刺給藥，不會耽誤患者手術時間。術前腹腔化療的主要機制:1）術前腹腔已存在微小癌及脫落腫瘤細胞，腹腔化療可以起到控制原發(fā)灶、改善組織學分期、提高手術切除率的作用;2）能夠降低腫瘤的生物學活性;3）預防術中醫(yī)源性擴散，達到無瘤手術;4）殺滅經(jīng)門靜脈入肝的腫瘤細胞或瘤栓。蔣文新等［39］報道術前行腹腔化療組術后3、5年生存率(79%、68%）高于單純手術組(66%、53%），可提高胃癌患者術后的生存率;邢濤等［40］報道術前化療對提高手術切除率、改善根治效果、減少術中腫瘤細胞播散有重要意義。

3.2 術中應用 針對腹部惡性腫瘤的腹膜擴散疾病，采用局部處理去預防或治療已達共識［41］。術中溫熱效應與化療藥物又具有協(xié)同作用，大大提高了腫瘤細胞對某些化療藥物的敏感性。另外，術中反復多次腹腔灌洗，可使脫落腫瘤細胞基本消失，更有利于降低局部復發(fā)和種植轉(zhuǎn)移［42］。大量研究表明術中應用腹腔溫熱灌注化療可以明顯的提高患者術后生存率［43－45］。朱正綱等［46］認為腹腔溫熱灌注化療可提高T3、T4胃癌患者的生存率，延長生存期。Tarasov等［47］報道腹膜切除后立即行手術中腹腔灌注熱化療，可使腹膜腫瘤擴散的患者增加3倍的生存時間，并提高生活質(zhì)量。Yonemura等［29］的研究顯示，術中腹腔熱化療對漿膜面有侵犯或區(qū)域淋巴結有轉(zhuǎn)移的胃癌，有預防術后復發(fā)的作用，使AGC根治術后的5年生存率提高到61%。De Roover等［6］對16例 AGC達到轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結切除的患者研究顯示，積極的外科手術和腹腔溫熱灌注化療可使患者5年生存率達75%，降低了腹腔種植轉(zhuǎn)移復發(fā)率和死亡率。

3.3 術后應用 術后早期機體免疫力低下，而且術后早期腫瘤負荷最小，對化療最敏感，因此術后早期化療對控制轉(zhuǎn)移具有一定的作用［48］。Cheong等［5］報道殘留狀況和術后早期腹腔化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）的次數(shù)是獨立的預后因素。張秀良等［49］將65例晚期胃癌姑息性切除術后隨機分組，治療組34例采用EPIC聯(lián)合靜脈化療，對照組31例術后靜脈化療。治療組1、2、3年生存率分別為83.4%、61.8% 和 38.2%;對照組分別為 90.3%、32.3%和16.1%，其中2、3年生存率比較差異有統(tǒng)計學意義。Brenner等［50］研究認為局限AGC新輔助化療聯(lián)合EPIC是安全的、可耐受的，沒有增加術后患者的復發(fā)率和死亡率，減少了腹膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。Newman等［51］的研究結果顯示全身誘導化療、轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結切除率高的手術治療結合EPIC的毒副反應低，并且可提高患者的生存率。Jeung等［52］報道49例腹膜轉(zhuǎn)移患者，立即行EPIC，研究證明AGC中最大限度的外科減瘤和姑息性胃切除術后，選擇EPIC是影響預后的主要決定因素。

4 結語

腹腔內(nèi)化療作為治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的一項治療手段，不論術前、術中還是術后，均強調(diào)了灌注時間的選擇、溫度的控制。其藥代動力學方面的優(yōu)勢及全身毒副反應小等特點，顯示了此治療手段的可行性及潛在優(yōu)勢。其對預防和減少腹腔腫瘤的術后復發(fā)、改善胃腸道腫瘤化療療效、提高患者生存率及控制腹水有確切價值。藥物穿透腫瘤球形體的深度是有限的，因此如何提高藥物的穿透力并避免由于穿透力的提高而對吻合口愈合的影響，今后有待深入研究。

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R730.53;R735.2

A

1673－5412(2011）06－0544－04

劉貴峰(1984－），男，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤外科的基礎與臨床研究。E-mail:liuguifeng0420@126.com

邵國安(1968－），男，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤外科的基礎與臨床研究。E-mail:gzbdz@tom.com

2011－09－29）