李 慧 綜述，姜 達(dá) 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院區(qū)腫瘤內(nèi)科，河北石家莊050011)

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，在我國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為婦女健康的最大威脅。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指在臨床上雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)與人類表皮生長(zhǎng)因子受 體 2(human epidermal growth factor receptor－2，Her－2)均為陰性的一類乳腺癌。這類乳腺癌有著高侵襲性，組織學(xué)分級(jí)較高，多屬于基底樣乳腺癌，另外，其與BRCA1相關(guān)性乳腺癌具有許多相似性。這部分患者的預(yù)后較其他類型乳腺癌差，且目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的方案選擇，合理規(guī)范的治療乳腺癌顯得越來(lái)越重要。本文就關(guān)于TNBC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNBC的臨床特點(diǎn)

TNBC患者約占所有乳腺癌類型的10% ～17%，袁中玉等［1］報(bào)道的較高，達(dá)到了23.8%。TNBC常見于較為年輕的(＜50歲)，絕經(jīng)前，非洲、非洲裔美國(guó)、西班牙以及BRCA1基因突變攜帶婦女［2－3］。其發(fā)病年齡常早于非TNBC患者;TNBC患者臨床分期以Ⅱ期多見(48.6%)，而非 TNBC以Ⅰ期多見(45.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3－4］。由于其本身的生物學(xué)特性，易在短期內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)病生存率和總生存率均較低［4－5］。

2 TNBC的分子生物學(xué)特征

根據(jù)乳腺癌基因表達(dá)的不同將乳腺癌分成導(dǎo)管A型、導(dǎo)管B型、Her－2過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型5個(gè)亞型，各亞型的生物學(xué)特征和預(yù)后明顯不同?；讟尤橄侔┏薊R、PR和Her－2均為陰性外，通常還表達(dá) CK5、CK6、CK17、Vimentin、EGFR、Nestin等基因，這類乳腺癌多見于青年女性及BRCA攜帶者，大部分(75%)有 P53 及 BRCA 突變［6－8］。TNBC與基底樣乳腺癌有許多相似的特征，兩者存在著交錯(cuò)重疊［9－10］。

3 TNBC病理組織學(xué)特征

TNBC的組織學(xué)類型大部分表現(xiàn)為導(dǎo)管癌(約70%)，還有混合癌、純小葉癌及髓樣癌，其中髓樣癌預(yù)后較好［11］。TNBC相對(duì)于非 TNBC，腫瘤的組織學(xué)分級(jí)高，侵襲能力強(qiáng)，切緣容易受侵。Tan等［12］研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)TNBC組織學(xué)分為3級(jí)，并推斷TNBC與非TNBC的組織病理學(xué)特征等的差異主要源于組織學(xué)分級(jí)上的差別。

4 TNBC分子標(biāo)志及基因的表達(dá)

4.1 Ki－67的表達(dá) Ki－67是在增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原，與細(xì)胞有絲分裂有密切關(guān)系，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與多種腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Ki－67在TNBC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非TNBC組織;Ki－67陽(yáng)性表達(dá)率與TNBC腫瘤大小、臨床分期和患者年齡無(wú)關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示Ki－67的表達(dá)與乳腺癌，特別是TNBC的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在著密切相關(guān)性［13］。

4.2 P53的表達(dá) P53基因與人類腫瘤相關(guān)性最為密切，P53基因發(fā)生突變后，失去了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、DNA修復(fù)等的調(diào)控作用，由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?。多種腫瘤和癌前病變中存在P53基因突變和蛋白表達(dá)。有家族史的乳腺癌的P53基因突變率高于散發(fā)性乳腺癌。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道TNBC中P53蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率較高［14］。國(guó)內(nèi)報(bào)道的 P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率約52.38%，且與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、月經(jīng)狀態(tài)等無(wú)明顯相關(guān)性［15］。P53陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌的復(fù)發(fā)和預(yù)后有關(guān)，P53陽(yáng)性表達(dá)提示患者有復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的潛能。P53蛋白的表達(dá)與病理組織學(xué)分級(jí)高度相關(guān)。

4.3 PTPN12的表達(dá) PTPN12是一種新型抑癌基因，其表達(dá)的蛋白為酪氨酸去磷酸化酶，PTPN12在多種TNBC細(xì)胞系中存在功能缺失性基因突變，在60%的臨床TNBC病理切片中，PTPN12蛋白表達(dá)非常低。

4.4 ERCC1的表達(dá) 核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)是DNA損傷修復(fù)中的一條重要途徑，主要修復(fù)輻射、化學(xué)藥物或蛋白質(zhì)－DNA交聯(lián)引起的核苷酸水平的損傷，也是惟一消除因大規(guī)模鉑類化合物所致DNA螺旋扭曲的途徑。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementation group，ERCC1)作為DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵基因，在NER途徑中起著重要作用。所有腫瘤細(xì)胞中都有ERCC1表達(dá)，但表達(dá)水平差異較大。1/4～1/3的TNBC有一定程度的ERCC1表達(dá)。乳腺癌中ERCC1的表達(dá)與順鉑耐藥有關(guān)，ERCC1表達(dá)水平低的患者對(duì)鉑類藥物敏感，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案可能對(duì)這部分患者有較好的治療效果。

5 化療

5.1 新輔助化療 新輔助化療又稱術(shù)前化療或誘導(dǎo)化療。其目的在于縮小腫瘤，增加保乳率;消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處播散;獲得腫瘤對(duì)化療敏感性的信息。TNBC患者新輔助化療方案常用藥物包括蒽環(huán)類、紫杉醇類、鉑類藥物及依沙匹隆、BSI－201、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等新藥。紫杉醇類藥物能明顯提高乳腺癌新輔助化療的有效率，進(jìn)而改善患者的生存率。目前認(rèn)為蒽環(huán)類方案基礎(chǔ)上加紫杉醇類藥物無(wú)交叉耐藥的方案可提高病理完全緩解率［16－18］。孫正魁等［19］在對(duì) 326例用含蒽環(huán)類方案新輔助化療的乳腺癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，三陰表型、腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、對(duì)新輔助化療的臨床反應(yīng)是影響乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素;TNBC占全組病例的21.5%，與非TNBC相比，TNBC有較高的病理完全緩解率和臨床反應(yīng)率，但其無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總體生存率低于非TNBC;新輔助化療后達(dá)到臨床緩解的TNBC無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總體生存率并未得到改善。Liedtke等［20］分析了1 118例接受新輔助化療的乳腺癌患者的臨床資料，其中TNBC占23%，結(jié)果顯示TNBC比非TNBC有較高的病理完全緩解率，但3年無(wú)病生存率及總體生存率較非TNBC低。經(jīng)過(guò)新輔助化療達(dá)到病理完全緩解的TNBC患者與非TNBC患者有相似的生存率。而有殘留病灶的TNBC患者比非TNBC患者總體生存率要低。

5.2 輔助化療 TNBC的化療方案有:含鉑類方案，如TC方案;非鉑類方案，如單藥紫杉醇或聯(lián)合卡培他濱。TNBC中的DNA損傷修復(fù)陰型患者中，4個(gè)療程的單藥順鉑方案的病理完全緩解率達(dá)到了22%［21］;同時(shí)基于此研究，目前正在進(jìn)行的有關(guān)TNBC臨床研究，將鉑類藥物作為研究重點(diǎn)。

5.3 新型化療藥物 納米粒蛋白結(jié)合型紫杉醇是通過(guò)納米技術(shù)把紫杉醇和只有紅細(xì)胞1%大小的納米白蛋白顆粒結(jié)合在一起的新一代紫杉醇納米制劑，其在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，3個(gè)劑量的納米粒蛋白結(jié)合型紫杉醇組均較多西他賽組延長(zhǎng)了無(wú)疾病進(jìn)展生存期，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率則與多西他賽組相似。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，這種藥物較普通紫杉醇療效高，毒副反應(yīng)輕，可能對(duì)這一亞群更為有效。

5.4 高劑量化療 高劑量化療(high－dose chemotherapy，HDC)及劑量密集型化療給TNBC的治療帶來(lái)了希望，但需前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。有回顧性分析比較了5個(gè)周期FEC方案與4個(gè)周期FEC方案序貫1個(gè)周期的 HDC方案(環(huán)磷酰胺6 g/m2，塞替派480 mg/m2，卡鉑1 600 mg/m2)治療 Her－2 陰性乳腺癌療效的研究，發(fā)現(xiàn)Her－2陰性患者可從HDC獲益而陽(yáng)性者則未獲益。WSG AM 01試驗(yàn)是為了觀察HDC對(duì)9個(gè)以上淋巴結(jié)乳腺癌患者治療的療效，試驗(yàn)分兩組，一組接受2個(gè)周期密集EC方案后續(xù)2個(gè)周期HDC方案治療，另一組接受4個(gè)周期相同EC方案后續(xù)3個(gè)周期密集CMF方案治療。對(duì)上述試驗(yàn)的回顧性分析顯示，從HDC中獲益最多的是年輕TNBC患者［22］。

5.5 序貫化療 PACS 01試驗(yàn)比較了6個(gè)周期FEC方案與3個(gè)周期FEC方案序貫3個(gè)周期多西他賽，對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者療效的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，多西他賽序貫治療組的TNBC患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為78.4%，總生存率為90.7%，較對(duì)照組明顯提高(73.2% 和 86.7%)［23］。因此，雖然基底樣乳腺癌預(yù)后較差，但對(duì)FEC序貫多西他賽有較好的反應(yīng)。

6 TNBC分子靶向治療

6.1 EGFR抑制劑 有研究證實(shí)，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗能有效治療TNBC［24］。TNBC及BLBC常表達(dá)EGFR，因此EGFR抑制劑聯(lián)合化療治療TNBC可能取得較好療效。Ⅱ期臨床研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療TNBC患者，可獲得18%的有效率和31%的臨床獲益率，而西妥昔單抗單藥有效率僅6%，但尚待Ⅲ期臨床研究的驗(yàn)證［25］。

6.2 PARP抑制劑 PARP抑制劑即聚ADP核糖聚合酶抑制劑。PARP是單鏈DNA斷裂修復(fù)過(guò)程的關(guān)鍵酶。BRCA－1基因缺陷的TNBC細(xì)胞對(duì) PARP－1抑制劑敏感。

6.3 Src抑制劑 乳腺癌也常伴有與腫瘤侵襲相關(guān)的酪氨酸激酶C－src的激活和表達(dá)。達(dá)沙替尼是一種口服多激酶抑制劑，主要抑制Abl/Src激酶。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，該藥對(duì)TNBC具有單藥治療活性，臨床有效率為 9.3%［26］。

6.4 血管生成抑制劑 貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，通過(guò)與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。一項(xiàng)初步Ⅱ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑新輔助化療可取得63%的有效率，目前有臨床研究正在比較標(biāo)準(zhǔn)化療加或不加貝伐珠單抗作為早期TNBC輔助治療的療效［25］。

7 TNBC放療

BRCA1功能缺失可導(dǎo)致S期和G2/M期轉(zhuǎn)變異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線敏感。有研究者對(duì)442例乳腺癌中100例TNBC患者進(jìn)行了分析，以觀察其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差異，所有患者均接受了腫塊切除的保留乳房手術(shù)和治療，中位隨訪時(shí)間7年，442例患者中有50例乳腺?gòu)?fù)發(fā)，10例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，68例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，62例死亡;與其他類型乳腺癌相比，TNBC患者總生存率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均較低，但局部控制率與其他類型無(wú)明顯差異［26］。這些提示，TNBC患者在腫塊切除的保留乳房手術(shù)和放療后其局部復(fù)發(fā)率并沒(méi)有特別升高，進(jìn)一步表明放療對(duì)局部控制有一定的作用，應(yīng)采取一些新的治療策略來(lái)降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

8 TNBC預(yù)后

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)TNBC與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，TNBC較非TNBC更早的發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移率，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肺和肝轉(zhuǎn)移［20］。與非TNBC比較，TNBC更易在5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在3年左右達(dá)高峰，隨后顯著降低，而非TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率隨時(shí)間推移而越來(lái)越高。

9 結(jié)語(yǔ)

TNBC通常發(fā)生于年輕婦女，且伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)與死亡，由于其特殊的分子表型，TNBC無(wú)法從常規(guī)的內(nèi)分泌和抗Her－2的治療中獲益，但正由于其分子生物學(xué)的特殊性，受損DNA修復(fù)機(jī)制、細(xì)胞的增生增殖等方面成為潛在的治療靶點(diǎn)。鉑類藥物、EGFR拮抗劑、RARP抑制劑對(duì)其治療有一定價(jià)值，但這些仍然滿足不了所有化療患者，因此，在臨床治療中，需要個(gè)體化選擇方案。

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