(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣西 百色 533000 E-mail：xiaoluzi2008@yahoo.com.cn)

多發(fā)性硬化(mutiple sclerosis,MS)在歷史最悠久的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,因?yàn)槠漭^高的發(fā)病率、慢性病程和青壯年易感性,是一種重要的疾病。MS多以亞急性起病,該疾病的特點(diǎn)是病程長(zhǎng)且有緩解-復(fù)發(fā)的特點(diǎn),經(jīng)過(guò)反復(fù)緩解-復(fù)發(fā)的過(guò)程,患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙及共濟(jì)失調(diào),生活不能自理,約有70%死于肺部感染或泌尿道感染。MS的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)、脊髓和腦部的局灶性功能紊亂。這些神經(jīng)障礙可有不同程度的緩解,但幾年后又可復(fù)發(fā)。臨床表現(xiàn)多變,癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于脫髓鞘病變的部位和范圍,MS可引起復(fù)雜的癥狀和體征,其影像學(xué)外觀具有侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部分的特點(diǎn)[1]。MS的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)無(wú)力、下肢輕癱、感覺異常、視力障礙、復(fù)視、眼球震顫、構(gòu)音障礙、意向性震顫、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、深感覺障礙和括約肌功能障礙[2]等。

目前MS已普遍被認(rèn)為是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘性疾病,有數(shù)種發(fā)病類型,約80%的患者起病呈復(fù)發(fā)—緩解型,其中80%在發(fā)病7～10年后呈進(jìn)展型。且病情多發(fā)展至較嚴(yán)重程度。MS除有白質(zhì)的脫髓鞘病變外,在MS急性期斑塊和慢性期病灶,也發(fā)現(xiàn)軸突缺失?，F(xiàn)推測(cè),MS存在炎性和變性兩個(gè)時(shí)期。關(guān)于MS的發(fā)病機(jī)制和病因一直爭(zhēng)議頗多,MS的病因尚未完全明確,目前認(rèn)為與病毒感染[3]和自身免疫[4]有關(guān),但迄今為止,所有的病毒分離均未得到證實(shí),而關(guān)于免疫學(xué)異常的證據(jù)則越來(lái)越多。證據(jù)有：與家族性的免疫異常與遺傳因素[5]有關(guān)。遺傳因素使MS敏感性增加。一級(jí)親屬患病危險(xiǎn)性比普通人群大10～15倍,雙生子研究發(fā)現(xiàn)單卵雙生子患病一致率為30%～50%,是普通人群的600倍,雙卵雙生子患病一致率為10%～20%,是普通人群的300倍,說(shuō)明MS與免疫異常以及遺傳有關(guān)。

1 緯度與MS的關(guān)系研究

雖然MS的確切病因尚不肯定,但已確定的大量流行病學(xué)資料將最終與病因?qū)W的假說(shuō)相統(tǒng)一。不同地區(qū)MS的發(fā)病率不同,在南半球呈遞減的趨勢(shì)。按既往報(bào)道,北歐和北美洲為30～80/10萬(wàn),在赤道地區(qū)低于1/10萬(wàn),在南美洲和南部歐洲為6～14/10萬(wàn)。在歐美國(guó)家、寒冷地區(qū),高緯度地帶發(fā)病率較高,研究表明,隨著緯度的增加,MS的發(fā)病率增高。

2 種族與MS的關(guān)系研究

有研究表明,從高危地區(qū)移民往低危地區(qū)遷移的居民至少將他們?cè)?guó)的部分風(fēng)險(xiǎn)帶到遷入國(guó)。這些因素在20年后仍有作用。這種情形在南非和以色列均有報(bào)道。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),MS種族易感性有很大差別。白種人(包括英國(guó)高加索人群、北歐斯堪的納維亞半島及北美)MS患病相當(dāng)普遍,而地中海國(guó)家少見。Elian[6]發(fā)現(xiàn)土生的亞洲及非洲后裔即使遷居英國(guó),與英國(guó)當(dāng)?shù)鼐用裣啾?其MS發(fā)病率很低。印度、非洲和土著族居民中MS發(fā)病極少,南非黑種人發(fā)病率偏低,有色人種及亞洲人發(fā)病率介于白種人與黑種人之間,而且即使在同一個(gè)國(guó)家內(nèi)部也有很大的差別。這些結(jié)果均提示MS是與遺傳和免疫有關(guān)的疾病。種族間的發(fā)病率的差別也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

3 遺傳與MS的關(guān)系研究

遺傳因素在MS中的作用,還通過(guò)對(duì)家族性的聚集研究被提出。通過(guò)對(duì)MS患者所收養(yǎng)親屬或其表親的研究發(fā)現(xiàn),親緣關(guān)系越遠(yuǎn),MS的發(fā)病危險(xiǎn)越低。MS患者所收養(yǎng)的子女或者兄妹的發(fā)病危險(xiǎn)與普通人群無(wú)明顯差異,表明MS的家族性聚集主要與遺傳因素有關(guān)。特別是MS與人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的關(guān)系,值得我們深入研究。

3.1 HLA基因與MS的關(guān)系研究 在低緯度地區(qū),如南美洲和非洲,MS的發(fā)病率很低,與該地區(qū)人群中HLA-DR2基因頻率低有關(guān)。某些民族,如愛基斯摩人、吉普賽人、非洲的班圖人,根本就不患MS,提示遺傳因素與人類對(duì)MS的易感性有關(guān)。1978年Jersild[7]報(bào)道,MS與HLA-Ⅰ基因有關(guān),提出了MS可能是多基因遺傳病。隨后通過(guò)對(duì)孿生子、MS患者的血親罹患本病者的研究,提出遺傳因素在MS的發(fā)生中起一定作用。HLA位于第6號(hào)染色體短臂上第2區(qū) l號(hào)帶和 3號(hào)帶[8],是一緊密連鎖的基因簇,是最復(fù)雜、具有高度多態(tài)性的復(fù)等位基因遺傳系統(tǒng),是免疫功能最多、最集中的一個(gè)區(qū)域,其生物學(xué)功能包括參與T細(xì)胞免疫應(yīng)答和遺傳控制、約束免疫細(xì)胞間的相互作用,以及參與抗原遞呈、免疫調(diào)節(jié)與免疫細(xì)胞分化的過(guò)程,在自我識(shí)別和調(diào)節(jié)各種免疫應(yīng)答過(guò)程中起著重要的作用。HLA分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。許多HLA基因具有多態(tài)性,導(dǎo)致不同的基因型組合或單倍型產(chǎn)生。HLA等位基因的多態(tài)性殘基聚集在分子的抗原肽結(jié)合套上,在某種程度上對(duì)外來(lái)或自身抗原的反應(yīng)能力及特點(diǎn)是由HLA等位基因的獨(dú)特氨基酸序列所決定的。HLA基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的關(guān)系是十幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn),在HLA的結(jié)構(gòu)、功能及其與自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)性方面已取得了一定進(jìn)展,HLA基因型和自身免疫性疾病易感性之間的關(guān)聯(lián)已得到證實(shí)。

3.2 HLA分型與MS的關(guān)聯(lián)性 各國(guó)學(xué)者歷年研究的MS關(guān)聯(lián)基因報(bào)道有：1978年 Jersild[7]報(bào)道 MS與 HLA-A3、HLAB7、HLA-DW2有關(guān),1995年意大利Ciusani E等[9]報(bào)道MS與HLA-DPB1有關(guān)。1998年意大利學(xué)者M(jìn)arrosu等[10]報(bào)道MS與HLA-DRB1有關(guān),1999年李善宗等[11]報(bào)道廣東漢族HLA-DR2與MS易感性有關(guān)。方麗波等[12]于2008年報(bào)道中國(guó)北方漢族的MS與HLA-DRB1有關(guān)聯(lián)。吳曉牧等報(bào)道[13]HLA-DRB1及HLA-DPB1等位基因多態(tài)性與南方部分地區(qū)漢族人MS有關(guān),早期研究顯示 MS與HLA-I類抗原 A3有關(guān)聯(lián),隨之發(fā)現(xiàn)與HLA-Ⅱ類抗原DR2和DW2多態(tài)性關(guān)聯(lián),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DR15(即DR2)抗原在MS患者中表達(dá)率為55%～60%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) MS與 HLA-DRB1＊1501、DQA12、DQB1＊0602單倍體關(guān)聯(lián),且相對(duì)危險(xiǎn)值為2～4。對(duì)北歐人群的研究發(fā)現(xiàn),MS與不同DRB1等位基因有關(guān)聯(lián)。針對(duì)MS不同臨床亞型,各國(guó)的研究人員圍繞HLA與MS的關(guān)聯(lián)性[14]進(jìn)行了研究。在法國(guó)MS人群中,進(jìn)展型MS患者過(guò)度表達(dá)HLA-A1-B8-DR3,復(fù)發(fā)和進(jìn)展組MS患者則表達(dá)HLA-B7,而僅有復(fù)發(fā)組顯示HLA-DR2。Silva等[15]報(bào)道HLA-DRB1在葡萄牙人與MS有關(guān)聯(lián)。Dean等[16]也報(bào)道HLA-DRB1與馬耳他當(dāng)?shù)厝巳篗S的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Lonergan等[17]對(duì)愛爾蘭人的MS基因分型進(jìn)行了闡述。Deschamps等[18]發(fā)現(xiàn)法國(guó)人MS與HLADRB1有關(guān)。

3.3 HLA與MS的關(guān)聯(lián)機(jī)制 MS的遺傳易感性與HLA復(fù)合體某些等位基因密切相關(guān)的可能機(jī)制[19]為：①免疫應(yīng)答的發(fā)生依賴于T淋巴細(xì)胞的活化。T淋巴細(xì)胞的活化需HLA抗原復(fù)合體與TCR結(jié)合,HLA分子,特別是Ⅱ類基因產(chǎn)物DQ、DR能夠遞呈抗原,與機(jī)體組織內(nèi)的 CD4+或CD8+T細(xì)胞結(jié)合,使 T細(xì)胞活化,產(chǎn)生淋巴細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,并通過(guò)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體,引起自身免疫性疾病的發(fā)病。②與HLA基因多態(tài)性有關(guān)。HLA-Ⅱ類抗原分子是存在于細(xì)胞表面的具有高度親和力及低特異性的肽鏈?zhǔn)荏w,其α、β鏈共同構(gòu)成一個(gè)可與抗原肽結(jié)合的槽,與疾病相關(guān)的關(guān)鍵性氨基酸主要分布于其中,通過(guò)影響這些氨基酸間鹽橋的形成而改變抗原結(jié)合槽的構(gòu)象,從而改變它與抗原肽結(jié)合的選擇性和親和力,影響Ⅱ類抗原的功能。③與HLA-Ⅱ類基因啟動(dòng)子區(qū)有高度的多態(tài)性有關(guān)。啟動(dòng)子多態(tài)性可能導(dǎo)致某些細(xì)胞過(guò)度表達(dá)HLA-Ⅱ類分子,另外還可能使α鏈和β鏈產(chǎn)物量不平衡,結(jié)果導(dǎo)致不同亞區(qū)的α鏈和β鏈錯(cuò)配,這種錯(cuò)配形成的Ⅱ類分子產(chǎn)生新的抗原特異性,最終都會(huì)改變機(jī)體的免疫應(yīng)答。因此,HLA-Ⅱ類抗原的等位基因多態(tài)性能夠改變HLA分子、抗原TCR之間相互作用的特異性,并由此控制對(duì)外來(lái)抗原或自身抗原的免疫應(yīng)答。

3.4 其他相關(guān)因素 各國(guó)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)與MS相關(guān)的非HLA基因、白細(xì)胞介素-7受體(IL7R)基因、白細(xì)胞介素-2受體a(IL2Ra)基因、核糖體蛋白基因、驅(qū)動(dòng)蛋白超家族成員 1B(KIF1B)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因等。各國(guó)學(xué)者還對(duì)可能存在的基因組類的易感因素包括線粒體DNA多態(tài)性、微嵌合體等進(jìn)行了研究,但至今均尚未得一致性結(jié)果。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述：MS是一種遺傳易感個(gè)體在某些環(huán)境因素影響下通過(guò)免疫障礙而引發(fā)的疾病。其相關(guān)因素包括：①環(huán)境因素在人群水平中發(fā)揮作用。②MS存在種族易感性。③MS的家族性聚集主要由遺傳物質(zhì)導(dǎo)致。④MS和HLA的相關(guān)性目前已被基本證實(shí),隨著分子生物學(xué)技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的迅速發(fā)展,MS的基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究和基因連鎖分析都取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展,了解MS與HLA等位基因的關(guān)聯(lián)性,將隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,分辨率更高的分型方法將會(huì)被推出,新的HLA等位基因會(huì)不斷被發(fā)現(xiàn),HLA復(fù)合體中免疫功能相關(guān)基因也將被研究得更透徹,并為MS的病因研究提供有意義的線索。⑤存在非HLA基因或基因區(qū)域可能參與MS的發(fā)病?？傊?關(guān)于MS的研究相當(dāng)復(fù)雜,隨著流行病學(xué)、遺傳學(xué)以及環(huán)境因素的深入研究,將有助于進(jìn)一步揭示MS的奧秘。

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