王 霆 李萇清

湘北威爾曼制藥有限公司,湖南省長(zhǎng)沙市 410331

復(fù)方抗生素哌拉西林鈉舒巴坦鈉的研究進(jìn)展

王 霆 李萇清

湘北威爾曼制藥有限公司,湖南省長(zhǎng)沙市 410331

哌拉西林鈉舒巴坦鈉 藥效研究 藥代動(dòng)力學(xué)研究 臨床研究 不良反應(yīng)

哌拉西林鈉/舒巴坦鈉(piperacillin sodium and su lbactum sodium,PIP/SBT)是我國(guó)首創(chuàng)的復(fù)方抗生素制劑,是在哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(piperacillin sodium and tazobactam sodium,PIP/TAZ)基礎(chǔ)上,針對(duì)TAZ化學(xué)成本高和青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高的缺陷,以β-內(nèi)酰胺酶抑制劑SBT取代TAZ形成的新配方。PIP/SBT上市后在臨床上已表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì),受到廣大醫(yī)生及患者的歡迎。我國(guó)開發(fā)PIP/SBT復(fù)方制劑首先從組合藥物開始,最早由湘北威爾曼制藥有限公司將“注射用哌拉西林鈉1.0g”和“注射用舒巴坦0.5g”兩制劑以組合包裝的方法推向市場(chǎng),商品名“特滅”。該組合包裝由于使用方便、治療效果好,在臨床上得到廣泛使用,并且被國(guó)內(nèi)其他制藥公司所仿效。通過(guò)大量的臨床應(yīng)用,該組合配方顯示了較好的組方及配比合理性。在此基礎(chǔ)上,2005年首個(gè)由湘北威爾曼制藥有限公司研發(fā)的PIP/SBT復(fù)方制劑(商品名“新特滅”)在中國(guó)上市[1],隨后有多家制藥公司開發(fā)了不同配比的產(chǎn)品。目前,在我國(guó)上市的PIP/SBT存在多個(gè)規(guī)格、多個(gè)配比,相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究及臨床應(yīng)用文獻(xiàn)也較多,為了對(duì)該產(chǎn)品的安全性、有效性獲得全面認(rèn)識(shí),現(xiàn)將國(guó)內(nèi)有關(guān)該品種的研究資料做一綜述。

1 藥物分析

對(duì)于PIP/SBT復(fù)方制劑的分析可以采用2005版中國(guó)藥典(第二部)中已收載的HPLC法或張愛(ài)平等[2]建立的雙波長(zhǎng)紫外分光光波法分別測(cè)定復(fù)方中的PIP和SBT,也可采用文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道的HPLC法或宋喆[5]、閆小燕[6]等建立的RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定復(fù)方中的PIP和SBT,這些方法均具有良好的專屬性和重現(xiàn)性。

2 藥理藥效學(xué)研究

2.1 一般藥理學(xué) PIP/SBT(2∶1)540mg/kg和PIP/SBT(4∶1)625mg/kg分別對(duì)麻醉的大鼠和犬的血壓、心率、心電圖、呼吸頻率和深度均無(wú)明顯影響(P＜0.05)[1,7]。靜注PIP/SBT(2∶1)750mg/kg和1 500mg/kg對(duì)小鼠一般自發(fā)性活動(dòng)、小鼠歐文式(Iwin＇s)行為反應(yīng)為0級(jí)。其中靜注750m g/kg不影響小鼠戊巴比妥睡眠時(shí)間,但1 500mg/kg劑量靜注可延長(zhǎng)其睡眠時(shí)間[8]。PIP/SBT(4∶1)靜注312.5mg/kg、625mg/kg、1 250mg/kg對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú) 影響,靜注 156.3mg/kg、625mg/kg、312.5mg/kg后對(duì)小鼠戊巴比妥睡眠時(shí)間也無(wú)影響[7]。

2.2 急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 對(duì)小鼠靜脈注射PIP/SBT(2∶1)后,未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎等臟器出現(xiàn)肉眼可見的變化。復(fù)方和SBT或PIP單方的LD50間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明兩者合用毒性不增大。Beag le犬靜脈滴注PIP/SBT(2∶1)連續(xù)8周,低劑量(375mg/kg)組未見與受試藥物相關(guān)的異常變化。中劑量(1 050mg/kg)組心電圖有輕度改變,其他指標(biāo)未見異常改變。高劑量(2 100mg/kg)組出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)及堿性磷酸酶(ALP)活性增高,心電圖異常,病理學(xué)檢查未見明顯異常。上述毒性反應(yīng)是可逆性的,在停藥后可解除,且未觀察到延遲毒性反應(yīng)[1]。

2.3 過(guò)敏性、溶血性、刺激性實(shí)驗(yàn) 注射用PIP/ SBT(2∶1)對(duì)家兔靜脈注射、肌肉注射及點(diǎn)眼均無(wú)明顯刺激性,對(duì)家兔無(wú)溶血和凝集反應(yīng),對(duì)豚鼠注射未見過(guò)敏反應(yīng)[1]。

2.4 體外抗菌活性 國(guó)內(nèi)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了PIP/ SBT不同配比的體外抑菌活性。王睿等[9]采用臨床分離的265株菌,研究不同配比的PIP/SBT(1∶1、2∶1、4∶1)的抑菌效果,結(jié)果顯示PIP/SBT三個(gè)比例之間的殺菌活性無(wú)明顯差別,均優(yōu)于 PIP單方。王琪等[10]比較了三個(gè)配比的PIP/SBT(2∶1、4∶1、8∶1)對(duì)6個(gè)地區(qū)臨床分離的19種545株菌的抑菌效果,結(jié)果顯示PIP/SBT(2∶1、4∶1)對(duì)多數(shù)革蘭陰性產(chǎn)酶菌,尤其是大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、檸檬酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)堿桿菌屬、硝酸鹽陰性不動(dòng)桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌,具有較好的抗菌活性,三個(gè)配比的PIP/SBT對(duì)金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌亦有抗菌效果。馮萍[11]等研究顯示1∶1和2∶1配比的PIP/SBT抗菌活性相當(dāng),優(yōu)于4∶1和8∶1。劉廣軍[12]的研究亦顯示PIP/SBT(2∶1)的抗菌活性明顯強(qiáng)于4∶1和8∶1配比的PIP/SBT。上述文獻(xiàn)和呂曉菊等[8]的研究均說(shuō)明,PIP/SBT制劑比例優(yōu)選2∶1。

2.5 體內(nèi)抗菌活性 呂曉菊等[8,13]報(bào)道靜注或皮下注射PIP/SBT(2∶1)對(duì)產(chǎn)酶金葡菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌感染小鼠的療效均優(yōu)于PIP,對(duì)革蘭陰性菌的抗菌作用強(qiáng)于革蘭陽(yáng)性菌,靜脈注射強(qiáng)于皮下注射。陳東科等[14]報(bào)道, PIP/SBT(2∶1、4∶1)用于治療產(chǎn)酶金葡菌、變形桿菌以及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染小鼠,結(jié)果顯示兩種配比的PIP/ SBT均能明顯提高PIP的療效,其體內(nèi)抗菌結(jié)果與體外抑菌效果平行。

3 Ⅰ期臨床研究

PIP/SBT(2∶1)單次肌注1 500mg、3 000mg及單次靜滴1 500mg、3 000mg、6 000mg,所有受試者的體格檢查、血尿常規(guī)、生化檢驗(yàn)和心電圖未發(fā)生明顯改變(P＞0.05),未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[1],單次靜滴給藥6.0g后復(fù)方中PIP和SBT的代謝特征無(wú)相互影響。但魏敏吉[15]采用交叉法靜滴2 000/500m g復(fù)方和相同劑量的單方,結(jié)果顯示,復(fù)方中SBT濃度較單一給予SBT的濃度高。

4 臨床療效研究

四川大學(xué)華西醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院等多家醫(yī)院進(jìn)行了PIP/ SBT的多中心、隨機(jī)、單盲、對(duì)照臨床研究,共入選215例中重度急性細(xì)菌性呼吸道感染(包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張伴感染等,以下呼吸道感染為主)和泌尿系感染患者(包括急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、急性膀胱炎、復(fù)雜尿路感染等)。結(jié)果顯示, PIP/SBT的治愈率為77.67%,有效率93.20%, PIP/TAZ的治愈率為75.47%,有效率為93.4%。兩藥的細(xì)菌清除率為95%和97.59%,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%和8.33%[16]。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、遼寧省朝陽(yáng)縣第三人民醫(yī)院、鞍山市千山醫(yī)院、鞍鋼礦山齊大山醫(yī)院、沈陽(yáng)市沈河區(qū)第三醫(yī)院等采用開放、隨機(jī)、對(duì)照、多中心的方法,對(duì)PIP/SBT和美洛西林舒巴坦治療呼吸系統(tǒng)感染57例的療效和安全性進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示,PIP/SBT的治愈率、有效率、細(xì)菌清除率分別為62.07%、93.10%、95.69%,與美洛西林舒巴坦無(wú)差異。此外,兩藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.23%和6.67%[17]。

5 臨床療效觀察

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所對(duì)PIP/SBT和PIP/TAZ治療中重度細(xì)菌感染的臨床療效進(jìn)行了比較,PIP/SBT組(呼吸系統(tǒng)感染20例、泌尿系統(tǒng)感染8例)的有效率為89.3%,細(xì)菌清除率為90.5%;PIP/TAZ組(呼吸系統(tǒng)感染21例、泌尿系統(tǒng)感染10例)的有效率為90.3%,細(xì)菌清除率為92%[18]。四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心也進(jìn)行了類似的研究,結(jié)果顯示PIP/SBT組(36例)和PIP/TAZ組(36例)的痊愈率和有效率分別為80.6%與94.4%、75.0%與94.4%,兩組細(xì)菌清除率分別為96.7%和100%,兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院選擇中重度呼吸、泌尿、皮膚及婦科感染患者116例,分別給予PIP/SBT和PIP/TAZ治療,結(jié)果顯示兩藥有效率(98.5%)、細(xì)菌清除率(約90%)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。沈陽(yáng)市第五人民醫(yī)院報(bào)道[21],對(duì)呼吸系統(tǒng)感染(70例)和泌尿系統(tǒng)感染(30例)患者,PIP/SBT和PIP/TAZ有效率分別為94.2%和93.8%,細(xì)菌清除率分別為91.7%和92.3%。廣東省珠海市拱北醫(yī)院研究顯示,PIP/SBT和PIP/TAZ治療65例中重度細(xì)菌感染(呼吸系統(tǒng)感染54例,泌尿系統(tǒng)感染11例)的有效率分別為90.6%和96.9%,細(xì)菌清除率分別為87%和82.1%,不良反應(yīng)發(fā)生率為0和9.1%[22]。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科采用隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)方法對(duì)PIP/SBT和PIP/TAZ治療中重度細(xì)菌感染(呼吸54例、泌尿21例)的有效性和安全性進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示兩藥有效率均為97%,細(xì)菌學(xué)清除率為96%和100%,藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)致病菌的敏感率分別為98%和100%[23]。

鄭州市第五人民醫(yī)院采用隨機(jī)對(duì)照方法將80例患支氣管肺炎嬰幼兒隨機(jī)分為2組,每組40例,一組每天靜脈滴注PIP/SBT125～250mg/kg,分2次給藥,另一組每天靜脈滴注頭孢曲松鈉舒巴坦25～100mg/kg,1次/d,療程均為7～10d。PIP/SBT的痊愈率為80%、有效率為95%、細(xì)菌清除率為88.5%,頭孢曲松鈉舒巴坦分別為77.5%、92.5%、81.6%,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24]。忻州市人民醫(yī)院對(duì)此研究進(jìn)行了重復(fù),結(jié)果一致[25]。

6 不良反應(yīng)

PIP/SBT可用于老年人、新生兒等各年齡階段的患者。大量臨床實(shí)踐證明,PIP/SBT的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院對(duì)2007年5月-2008年12月間的436例住院患者使用PIP/ SBT(2∶1)的不良反應(yīng)情況進(jìn)行了調(diào)查分析。結(jié)果顯示,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.34%。以皮膚及其附件損傷、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為主,分別占2.53%、2.06%、1.61%[26]。此外,也有PIP/SBT發(fā)生皮膚過(guò)敏反應(yīng)、特殊過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、下頜震顫、血象異常、腹瀉,甚至過(guò)敏性休克的個(gè)案報(bào)道。故在臨床中要合理使用、密切觀察,及時(shí)處理,亦不能與其他藥物(如：果糖二磷酸鈉)進(jìn)行隨意配伍。

7 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究表明,PIP/ SBT治療呼吸系統(tǒng)感染的成本-效果優(yōu)于左氧氟沙星[27]。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院呼吸內(nèi)科的研究報(bào)道,PIP/SBT比PIP/TAZ具有明顯的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。從原料成本上分析,在2004年-2006年間SBT的化學(xué)原料成本僅為TAZ的1/8。從研發(fā)成本上看,PIP/TAZ屬于仿制國(guó)外進(jìn)口藥物,而PIP/ SBT按照1.5類新藥研發(fā),且受專利的保護(hù)(專利號(hào)為CN1657045),故具有較高的研發(fā)成本和專利成本。因此,當(dāng)專利到期后,PIP/SBT的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)將更加明顯。也正因?yàn)镻IP/SBT具有良好的成本-效果優(yōu)勢(shì),故在臨床上受到醫(yī)生和患者的歡迎。

綜上所述,PIP/SBT用于臨床中、重度急性細(xì)菌感染,尤其是產(chǎn)酶耐藥菌所致感染的治療,具有安全、高效、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì),已成為常用的臨床抗感染一線藥物之一。

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1001-7585(2011)02-0150-03

2010-08-27

(編輯江山)