陳斌

(廣西北流市人民醫(yī)院,廣西 北流 537400 E-mail:blyycb@163.com)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是乙酰膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與肌肉接頭處突觸功能障礙性自身免疫疾病,其發(fā)病與機(jī)體免疫系統(tǒng)關(guān)系密切,主要累及骨骼肌等器官,表現(xiàn)出骨骼肌極易疲勞、活動(dòng)后加重而經(jīng)休息或積極藥物治療可部分恢復(fù)功能。機(jī)體針對(duì)抗乙酰膽堿受體(antiacetylcholine receptor,AchR)的免疫應(yīng)答異常在MG的發(fā)病中扮演關(guān)鍵作用,近年來研究發(fā)現(xiàn)其他多種因素也參與了該病的發(fā)生,包括抗原特異性T細(xì)胞、細(xì)胞因子、遺傳因素、細(xì)胞凋亡及內(nèi)分泌因素等,而減低體內(nèi)抗體水平可有效緩解MG臨床癥狀。筆者就MG的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療的最新進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 AchR及其抗體與MG的發(fā)生 突觸后膜功能性受體減少直接導(dǎo)致MG患者肌肉無力的發(fā)生,人AchR分子α亞基內(nèi)有幾條免疫原性極強(qiáng)的肽鏈片段,稱為主要免疫原區(qū)域(main immunogenic region,MIR),與 AchR α亞單位直接作用的致病抗體能與AchR抗體與AchR產(chǎn)生某種交叉聯(lián)系,結(jié)合后刺激和加快降解和內(nèi)飲過程,含有AchR的膜成分由于內(nèi)飲作用被吸收或經(jīng)溶酶體酶降解,使AchR半減期由7天降至2天,造成突觸后膜AchR數(shù)量減少,其直接后果是終板功能障礙。AchR功能抑制及補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸后膜溶解也是肌肉無力的重要原因,AchR抗體與AchR結(jié)合可形成膜攻擊復(fù)合體,從而觸發(fā)補(bǔ)體瀑布鏈引起突觸后膜的破壞,另外阻礙AchR結(jié)合位點(diǎn)及離子通道的抗體也可抑制AchR的正常生理功能。約90%的早發(fā)型或遲發(fā)型全身性MG者存在抗AchR抗體[1],純眼肌型和兒童MG患者抗AchR抗體檢測(cè)陽性率為30%～50%,抗AchR抗體滴度呈高度可變性及與疾病嚴(yán)重程度呈弱相關(guān)性,但當(dāng)?shù)味冉档?0%時(shí)不同個(gè)體均出現(xiàn)臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。

1.2 輔助性T細(xì)胞及細(xì)胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特異性反應(yīng)性T細(xì)胞,該細(xì)胞表達(dá)CD3+CD4+CD8-,屬于典型的輔助性T細(xì)胞(Helper T cells,Th),并在調(diào)節(jié)AchR抗體合成過程中發(fā)揮重要作用。Th細(xì)胞可進(jìn)一步分為Th1和Th2兩種亞型,前者主要分泌白細(xì)胞介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等,IL-2可促進(jìn) Th1、Th2的分化,IFN-γ則參與遲發(fā)性超敏反應(yīng);后者主要分泌IL-4、5、6、10等,IL-4、IL-5可促進(jìn) B 細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化,IL-10則抑制Th1亞群分泌IL-2和IFN-γ,促進(jìn)體液免疫應(yīng)答。Th1和Th2之間通過各自分泌的細(xì)胞因子間相互疊加、協(xié)同或拮抗等相互作用。梅風(fēng)君等[2]研究發(fā)現(xiàn)MG患者Th1和Th2細(xì)胞因子存在平衡紊亂,Th1細(xì)胞因子如IFN-γ的CD4+T細(xì)胞%高于健康對(duì)照組,而Th2細(xì)胞因子包括 IL-4、IL-13的CD4+T細(xì)胞%低于健康對(duì)照組,IFN-γ可促進(jìn)MG患者自身抗體的產(chǎn)生。另有研究結(jié)果提示IFN-γ與疾病的起始有關(guān),而IL-4則可能與疾病的進(jìn)展和持續(xù)有關(guān),認(rèn)為IL-4和IFN-γ是MG的中心效應(yīng)分子[3,4]。其他一些細(xì)胞因子(Cytokine,CK)如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、α-干擾素(IFN-α)等也可能在MG和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)的形成過程中發(fā)揮重要作用[5]。

1.3 胸腺與MG的關(guān)系 MG患者胸腺組織內(nèi)有觸發(fā)該病所必需的對(duì)AchR特異的T細(xì)胞,胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的發(fā)病中起到重要作用。大約75%的MG患者存在胸腺異常,有報(bào)道甚至達(dá)到89.66%[6],其中胸腺增生和胸腺瘤分別占 85%和15%,而33%～75%的胸腺瘤患者合并MG,兒童MG患者胸腺異常多表現(xiàn)為胸腺生發(fā)中心的增殖,而成人患者最常見的是胸腺的萎縮或缺如。MG患者胸腺內(nèi)AchR反應(yīng)性T細(xì)胞水平明顯高于外周血及健康人,該器官是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、成熟的主要部位,胸腺結(jié)構(gòu)功能異常則T細(xì)胞受體基因重排,出現(xiàn)對(duì)自身抗原的免疫耐受障礙。張立新等[7]研究發(fā)現(xiàn)EAMG組小鼠胸腺Caspase9和Caspase3的表達(dá)與正常對(duì)照組對(duì)比有明顯下降,提示胸腺細(xì)胞凋亡障礙可能是EAMG的發(fā)病機(jī)制之一。Remes-Troch等[8]報(bào)道MG患者行胸腺切除后機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫均受到抑制,AchR抗體明顯減少,降低或消除外周血中AchR抗體可顯著降低血漿中的AchR抗體滴度,進(jìn)一步證明了胸腺在誘導(dǎo)、維持MG自身抗體的產(chǎn)生及MG的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1.4 激素在MG發(fā)病中的作用 神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫三大系統(tǒng)之間的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說已成為免疫學(xué)界的研究熱點(diǎn),而內(nèi)分泌激素可通過與免疫細(xì)胞上相應(yīng)受體的特異性結(jié)合而影響免疫功能已被公認(rèn)。雌激素與孕激素可通過多種作用途徑對(duì)胸腺細(xì)胞產(chǎn)生影響,從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,目前較受到關(guān)注的是雌激素與MG的關(guān)系。MG多發(fā)于育齡期婦女,并在月經(jīng)期間病情可加重甚至發(fā)生危象,而女性MG發(fā)生危象者與男性的比例約為2∶1,提示女性激素可能在MG發(fā)病機(jī)制中起重要作用。B淋巴細(xì)胞瘤基因-2(bcl-2)在胸腺內(nèi)參與胸腺細(xì)胞的陽性與陰性的選擇,并在免疫系統(tǒng)中參與淋巴細(xì)胞的發(fā)育、成熟,與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)[9]。雌激素與孕激素可抑制胸腺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá),直接造成MG自身反應(yīng)性胸腺細(xì)胞凋亡而使機(jī)體發(fā)生免疫耐受,這可能是MG女性患者尤其是月經(jīng)期間機(jī)體內(nèi)雌激素、孕激素水平突然降低而病情有所加重的原因,而隨著體內(nèi)雌激素、孕激素水平的逐漸升高,病情又得到緩解[10]。小鼠胸腺細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞均存在睪酮受體,血漿睪酮(Te)和雌二醇(E2)可通過胸腺內(nèi)自身抗原激活的B細(xì)胞或受體和其他機(jī)制對(duì)胸腺細(xì)胞及免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛影響,血漿Te水平絕對(duì)或相對(duì)下降引起胸腺內(nèi)CD4+、CD8+細(xì)胞下降,而CD4+CD8-/CD4-CD8+比值相對(duì)升高,導(dǎo)致胸腺細(xì)胞對(duì)免疫源誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)增強(qiáng)而發(fā)生胸腺增大;血E2水平絕對(duì)或相對(duì)升高增加CD4+、CD8+單陽性細(xì)胞比例以及 CD4+/CD8+的比值,促進(jìn)免疫應(yīng)答引起胸腺內(nèi)外AchR抗體增多,進(jìn)而誘導(dǎo)或加重肌無力癥狀[11]。另外甲狀腺激素[12]和生長激素等也可能在MG發(fā)病過程中起一定作用。

2 治療

2.1 膽堿酯酶抑制劑 膽堿酯酶抑制劑(Cholinesterase inhibitors,ChEI)能有效對(duì)癥治療MG,但不能阻止病程的潛在發(fā)展,適用于除膽堿能危象及反拗危象意外的MG患者,幾乎可改善所有MG患者的臨床癥狀。多數(shù)單用該藥者開始時(shí)往往療效明顯,但不會(huì)持續(xù)太久,數(shù)月后效果逐漸下降,因此多數(shù)患者需接受其他治療。ChEI是通過抑制突觸上乙酰膽堿酯酶而使突觸后膜乙酰膽堿增加而發(fā)揮療效,長期應(yīng)用該藥物會(huì)加重神經(jīng)—肌肉接頭的病理異常,表現(xiàn)為ChEI藥敏性降低、劑量增高及副作用明顯等[13]。最常用的ChEI是溴吡斯的明,劑量根據(jù)患者癥狀而定,一般小劑量開始逐漸遞增,起效時(shí)間為15～30min,1～5h達(dá)峰濃度,半減期約3.3h。其他包括新斯的明、美斯的明等。該藥藥物主要副作用為毒蕈堿樣副反應(yīng),包括如腹瀉、腹痛和唾液過多等消化道癥狀?？诜苿┏Ｓ糜贛G治療,而注射用制劑多用于MG的診斷及肌無力危象的救治。由于該類藥物對(duì)MG自身免疫性損傷機(jī)制有干預(yù)作用,劑量過大時(shí)可出現(xiàn)膽堿能危象,因此不宜長期大劑量使用。

2.2 腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素目前仍作為MG治療的一線免疫用藥,對(duì)70%以上的眼肌型MG有效[14]。該類藥物治療MG起效可能與抑制AchR抗體合成、使神經(jīng)肌頭接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿免受或少受自身免疫攻擊而破壞、改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能、刺激突觸前膜釋放乙酰膽堿、促進(jìn)終板再生使突觸后膜乙酰膽堿數(shù)目成倍增加等有關(guān),還可能與促進(jìn)有關(guān)致病細(xì)胞凋亡有關(guān)[15]。腎上腺皮質(zhì)激素治療MG患者大多癥狀會(huì)得到改善,開始數(shù)月血清AchR抗體水平下降,但同時(shí)淋巴細(xì)胞的分化和增殖也受到抑制,淋巴細(xì)胞在組織中重新分配,細(xì)胞因子表達(dá)異常,巨噬細(xì)胞功能和抗原的提呈和表達(dá)受到抑制,患者免疫力受到影響。雖然皮質(zhì)類激素治療MG已得到普遍認(rèn)同,低劑量即可抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答,較高劑量時(shí)可抑制體液免疫反應(yīng),但在劑量、減量時(shí)機(jī)及總療程等方面尚有爭(zhēng)議,目前常用方法有“大劑量沖擊、逐漸減量維持療法”和“中劑量沖擊、小劑量維持療法”,大劑量沖擊容易發(fā)生一過性肌無力加重、感染等嚴(yán)重副作用,僅限于門診治療,而小劑量遞增法具有起效時(shí)間延遲、只能推遲而不能消除其早期加重現(xiàn)象等缺點(diǎn)。李羅清等[16]報(bào)道采用波尼松“中劑量沖擊、小劑量維持”療法,即開始劑量成人為1mg/(kg·d)或兒童1～1.5mg/(kg·d),分3次口服,然后根據(jù)病情逐漸減量至成人5～15mg/d或兒童2.5～5.0mg/d維持,取得良好效果,認(rèn)為該法即可能避免了加重反應(yīng)或其他副作用,又能很快達(dá)到治療效果。

2.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑適用于以下情況的MG病人:伴有肺結(jié)核、潰瘍病或糖尿病患者;胸腺切除后或血漿交換后癥狀有反復(fù)者;長期應(yīng)用激素效果越來越差和對(duì)激素有依賴患者,常用的有環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(M TX)、環(huán)孢霉素A(CsA)及他克莫司(FK506)等。研究表明[17]CTX能明顯提高M(jìn)G患者CD8+水平、降低CD4+水平,通過顯著降低CD4+/CD8+比值而抑制Th細(xì)胞的功能,改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能異常。CTX對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有作用,能抑制免疫活性細(xì)胞尤其是B細(xì)胞的分化、增殖等,使血清抗體水平短時(shí)間內(nèi)明顯下降,其副作用包括胃腸反應(yīng)、脫發(fā)、肝臟損害、出血性膀胱炎、白細(xì)胞遞減和血小板減少等,小劑量長期治療輔以相應(yīng)的對(duì)癥療法可顯著減少副反應(yīng)及提高患者耐受性。M TX被認(rèn)為是目前最好的輔助類固醇減量的具有免疫抑制作用的抗代謝藥,通過影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而抑制T淋巴細(xì)胞達(dá)到其影響免疫功能的效果[18],該藥起效較慢(一般3～6個(gè)月),可長期應(yīng)用且相對(duì)安全,主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞、血小板減少及胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐等。CsA可能通過T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答、阻止IL-2及其受體和其他參與CD4+細(xì)胞功能的某些關(guān)鍵蛋白的合成,從而抑制T細(xì)胞的活化,大量的回顧性臨床研究卻證實(shí)了CsA具有激素樣作用,其治療MG有效率近似或高于MTX。FK506具有選擇性抑制輔助性T細(xì)胞活性的特點(diǎn),通過阻止IL-2的合成而抑制T細(xì)胞的克隆表達(dá),從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗活性T細(xì)胞增殖效應(yīng)。國內(nèi)外臨床研究[19,20]均表明FK506對(duì)治療MG有效且安全,但目前的臨床治療對(duì)象大多為波尼松龍治療反應(yīng)不佳的全身型MG患者,且多為非對(duì)照性的報(bào)道,僅能代表該藥治療MG的近期療效,缺乏隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照性的大樣本、安全有效的研究。

2.4 血漿置換 血漿置換(plasma exchange,PE)的作用機(jī)制是:清除患者血漿中的病理性物質(zhì);補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的物質(zhì)如凝血因子和抗體等;清除體內(nèi)影響細(xì)胞免疫功能的細(xì)胞因子,并提高細(xì)胞免疫功能及促進(jìn)體內(nèi)T細(xì)胞亞群恢復(fù)正常比例。通過將病人體內(nèi)含有致病物質(zhì)的血漿置換出來而快速和有效緩解癥狀,由于AchR抗體半減期在1周左右,因此進(jìn)行第1周的交換后應(yīng)間隔1周再交換1次,同時(shí)需要用鹽水、白蛋白及血漿蛋白等成分置換1～1.5倍的病人血漿量,以達(dá)到降低病人血漿抗體水平的目的。

2.5 胸腺切除 MG的發(fā)病與胸腺病變存在相關(guān)性的觀點(diǎn)已得到公認(rèn),并且70%～80%的MG病人伴有胸腺病變,行胸腺切除可去除患者自身免疫反應(yīng)的始動(dòng)抗原,尤其對(duì)于45歲以下AchR抗體血清反應(yīng)陽性型的全身型MG患者及晚期的(50歲以上)輕度全身型非胸腺瘤的MG患者,均應(yīng)行胸腺切除術(shù)[21]。雖然目前是否采用胸腺切除術(shù)治療MG還存在著爭(zhēng)議,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為全身型患者應(yīng)行胸腺切除術(shù),病人可獲得良好的遠(yuǎn)期療效。近年來電視胸腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、術(shù)后肌無力危象發(fā)生率低、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)而逐漸用于MG患者的外科治療,且具有良好的前景。適應(yīng)證的正確選擇及圍手術(shù)期的合理處理是胸腺切除術(shù)取得良好效果的關(guān)鍵,目前認(rèn)為胸腺切除的適應(yīng)證為:伴有胸腺肥大、高AchR抗體效價(jià)者;伴有胸腺瘤的各型MG患者;全身型、對(duì)抗膽堿酯酶治療不理想者。

3 結(jié)語與展望

綜上所述,MG的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,但自身免疫性損傷在該病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用,免疫相關(guān)療法是治療MG的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),而藥物對(duì)自身免疫反應(yīng)的抑制造成或多或少的副作用。目前治療MG的方法很多,但缺乏公認(rèn)的、單獨(dú)應(yīng)用能取得很理想效果的手段,特別對(duì)于全身型、難治性和(或)肌無力危象MG患者更是如此。相信隨著對(duì)MG發(fā)病機(jī)制的深入研究及認(rèn)識(shí),治療方法將會(huì)更加成熟及有效。

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