覃月秋,黃贊松

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西 百色 533000 E-mail:gxbsqyq@126.com)

原發(fā)性肝癌是人類最常見的惡性腫瘤之一,死亡率在消化系惡性腫瘤中居第3位,僅次于胃癌、食管癌。原發(fā)性肝癌發(fā)病原因目前尚未完全明確,主要與肝硬化、乙型和丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素、寄生蟲、酒精、飲用水污染等因素有關(guān),約10%左右的肝癌患者發(fā)病原因不明。幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)是一種螺旋狀、寄生于消化道的微需氧的革蘭陰性菌,于1983年由澳大亞學(xué)者Warren和Marshall從慢性胃炎患者胃黏膜中分離并培養(yǎng)出來(lái)。全球自然人群中Hp感染率超過(guò)50%,我國(guó)感染率為40%～90%,平均為59%。Hp與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織樣(MALT)惡性淋巴瘤發(fā)生的密切聯(lián)系已得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可,并于1994年被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物,而Hp感染與胃腸外疾病的關(guān)系也越來(lái)越引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,其中Hp感染與肝臟疾病,特別是原發(fā)性肝癌的關(guān)系是近年研究的新熱點(diǎn)。近年研究表明Hp感染可能與肝癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性[1,2]。筆者就Hp感染與原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展作一綜述。

1 Hp感染與原發(fā)性肝癌

1994年學(xué)者 Ward、Fox等[3,4]從小鼠肝組織分離、檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肝螺桿菌(H.hepaticus)后引發(fā)了人們對(duì)肝臟疾病與螺桿菌關(guān)系的思考:肝螺桿菌與Hp是否同源?人肝臟組織是否存在Hp?人類肝臟疾病與Hp感染有無(wú)相關(guān)性?學(xué)者們就此展開了大量研究。Avenaud等[5]應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè) 8例原發(fā)性肝癌、肝內(nèi)膽管癌組織,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有螺桿菌16S rRNA基因的存在,陽(yáng)性率達(dá)100%,進(jìn)一步的測(cè)序結(jié)果表明與Hp有97%～99%的同源性,而對(duì)照非肝癌組僅1例陽(yáng)性,證實(shí)人肝癌組織中存在Hp感染,且感染率很高。Nilsson等[6]應(yīng)用PCR及DNA測(cè)序檢測(cè)16例原發(fā)性肝細(xì)胞癌和14例肝內(nèi)膽管癌標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)75%(12/16)原發(fā)性肝癌組織螺桿菌16S rRNA基因陽(yáng)性,71.4%(10/14)膽管癌組織螺桿菌16S rRNA基因陽(yáng)性,而作為對(duì)照的20例肝轉(zhuǎn)移瘤無(wú)一例陽(yáng)性,測(cè)序證實(shí)與Hp或H.Helicobacter同源性最高,分析后認(rèn)為Hp感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌和原發(fā)性肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生密切相關(guān)。Ponzetto等[7]檢測(cè)70名丙肝肝硬化患者血清抗Hp IgG抗體,其中54例陽(yáng)性,陽(yáng)性率77.2%,310例對(duì)照組中183例陽(yáng)性,陽(yáng)性率59%,兩者差異有顯著性。用PCR方法檢測(cè)25例伴有肝硬化的原發(fā)性肝癌患者手術(shù)切除標(biāo)本,92%(23/25)陽(yáng)性,測(cè)序結(jié)果與Hp相近,認(rèn)為Hp在丙肝肝硬化患者和肝癌患者的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。

國(guó)內(nèi)湖南范學(xué)工等[8]研究96例慢性乙型肝炎患者Hp感染情況,結(jié)果乙肝患者感染率為57.3%,而對(duì)照組僅42.3%,其中HBeAg、HBV-DNA陽(yáng)性者Hp感染率高達(dá) 75.6%,提示Hp感染可能對(duì)乙肝病毒的復(fù)制有促進(jìn)作用。黃燕等[9]用PCR檢測(cè)38例肝癌患者肝組織中螺桿菌感染情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)52.6%(20/38)的肝癌組織中發(fā)現(xiàn)螺桿菌存在,而非肝癌組無(wú)一例陽(yáng)性(P＜0.01),PCR擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序分析顯示與Hp有99%～100%的同源性。山東青島宣世英等[10]應(yīng)用PCR及原位雜交技術(shù)檢測(cè)21例肝癌組織,13例標(biāo)本中證實(shí)有螺桿菌16S rRNA存在,而對(duì)照組(12例)無(wú)陽(yáng)性檢出(P ＜0.01),測(cè)序結(jié)果顯示,肝癌組織螺桿菌屬16S rRNA序列與Hp的16S rRNA序列有97.8%的同源性。昆明鄭盛等[11]采用碳-14呼氣法檢測(cè)85例原發(fā)性肝癌患者及289例健康體檢者Hp感染情況,結(jié)果原發(fā)性肝癌患者陽(yáng)性率達(dá)85.5%,而健康體檢者陽(yáng)性率僅40.4%;用 ELISA法檢測(cè)Hp抗體(Hp-CagA-IgG),結(jié)果原發(fā)性肝癌患者陽(yáng)性率達(dá)85.0%,而健康體檢者陽(yáng)性率僅22.5%,提示Hp感染與原發(fā)性肝癌有明顯相關(guān)性。

國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明,人肝臟組織中存在螺桿菌,該菌與Hp高度同源,提示Hp感染可能與各種肝臟疾病,尤其是肝癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

2 Hp感染肝組織的可能途徑

過(guò)去長(zhǎng)期認(rèn)為Hp僅寄生于胃黏膜,但近年來(lái)這一觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn),近年研究人員在膽汁、膽道黏膜及肝臟中檢測(cè)到Hp的存在,并對(duì)其入肝途徑作出推測(cè)。Myung[12]用PCR檢測(cè)43例肝膽管疾病患者的肝內(nèi)膽汁、膽管組織、膽石標(biāo)本,結(jié)果以Hp 26 Kda蛋白為引物者陽(yáng)性率9.3%(4/43),以Hp尿素酶A基因?yàn)橐镎哧?yáng)性率11.6%(5/43),而對(duì)照組均為陰性,陽(yáng)性患者肝內(nèi)膽汁pH值較陰性者明顯下降,提示肝內(nèi)膽汁pH值的降低等可能有利于患者Hp的生存。陳東風(fēng)等[13]用W-S銀染色法和免疫組化染色法檢測(cè)524例膽囊炎手術(shù)標(biāo)本石蠟切片,71例(13.55%)鏡下觀察到類似Hp的細(xì)菌,37例(7.1%)Hp抗體染色陽(yáng)性;用Hp尿素酶A、B基因引物對(duì)81例慢性膽囊炎手術(shù)切除新鮮標(biāo)本膽囊黏膜DNA行PCR擴(kuò)增,結(jié)果11例(13.6%)尿素酶A、B基因皆陽(yáng)性,4例僅有尿素酶A基因陽(yáng)性,7例僅有尿素酶B基因陽(yáng)性,提示部分慢性膽囊炎患者膽囊內(nèi)確有Hp存在。目前研究提示Hp可能經(jīng)奧狄氏括約肌逆流至膽道進(jìn)入肝臟,也可能是Hp通過(guò)門靜脈循環(huán)或淋巴循環(huán)到達(dá)肝臟,然后進(jìn)一步排泄到膽汁中。此外,研究還發(fā)現(xiàn)Hp感染有可能導(dǎo)致菌血癥。研究者[14,15]采用PCR法,在經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)膜切除的頸動(dòng)脈粥瘤及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測(cè)出了Hp DNA,提示Hp可以通過(guò)菌血癥這一途徑到達(dá)肝臟。

3 Hp導(dǎo)致肝癌發(fā)生的機(jī)制

研究認(rèn)為[16～18]在Hp腫瘤發(fā)生中的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面:Hp自身及其代謝產(chǎn)物的影響;Hp感染繼發(fā)炎癥過(guò)程中釋放多種細(xì)胞因子、自由基及一氧化氮等多因素協(xié)同作用。張艷等[19]報(bào)道,CagA+Hp能夠不同程度地上調(diào)體外培養(yǎng)肝細(xì)胞的Cyclin D1及增生細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá),進(jìn)而引起肝細(xì)胞增生動(dòng)力學(xué)的異常。他們的研究還發(fā)現(xiàn),CagA+Hp可誘導(dǎo)人肝細(xì)胞系HepG2原癌基因C-fos表達(dá)升高,提示 Hp的CagA毒力因子在肝癌的發(fā)生上可能起一定作用[20]。此外有研究者認(rèn)為Hp感染在肝炎向肝硬化、肝癌發(fā)展過(guò)程中起橋梁或協(xié)同作用[21～23]。

總之,Hp感染可能對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。而肝癌的發(fā)生是多因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果,Hp是否為原發(fā)性肝癌的另一個(gè)獨(dú)立病因?或是原發(fā)性肝癌病因的協(xié)同因素?其確切的作用機(jī)制如何?為進(jìn)一步明確兩者相關(guān)性,還將有大量的研究工作有待完成,這些研究將為抗感染和疫苗注射防治肝癌可能提供理論基礎(chǔ)。

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