石磊，孫靜，李玲，張婷婷，陽(yáng)光，宋光明#（1.武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，天津市30016；.武警醫(yī)學(xué)院藥理教研室，天津市 30016）

京尼平苷是茜草科植物梔子（Gardenia jasminoidesEllis）的主要成分?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷有利膽、鎮(zhèn)痛、保肝、抗癌、解毒、降糖和改善學(xué)習(xí)作用[1]。此外，Liu JH等[2，3]最近的研究表明，京尼平苷是一種新型的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的激動(dòng)藥。GLP-1受體是一種新近發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關(guān)的藥物作用靶點(diǎn)[4]，除參與糖代謝，治療糖尿病外，GLP-1受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與食欲和飽脹關(guān)系密切的區(qū)域，此處的GLP-1受體被激動(dòng)可直接影響食欲而減輕體重[5，6]。L-谷氨酸鈉（MSG）誘導(dǎo)性肥胖小鼠模型是在乳鼠出生后1周內(nèi)sc高濃度的MSG，而破壞小鼠下丘腦的攝食中樞，引起內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致動(dòng)物成年后出現(xiàn)明顯的肥胖體征[7，8]。本研究擬采用此種普遍認(rèn)可的肥胖模型，觀察京尼平苷的減肥作用。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HM335E型切片機(jī)、AP2802123型包埋機(jī)（德國(guó)Microm公司）；XSZ2H型光學(xué)顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.2 試藥

MSG（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：F20080520）；京尼平苷（聯(lián)星生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：490379）；葡萄糖、總膽固醇、甘油三酯試劑盒（中生北控科技股份有限公司，批號(hào)分別為092091、090921、093531）。

1.3 動(dòng)物

ICR孕小鼠10只，體重（57.8±3.6）g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供（動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2004-0001）。

2 方法

2.1 肥胖小鼠模型的復(fù)制

新生ICR小鼠從出生第2天起sc MSG（4 g·kg-1），每天1次，連續(xù)7 d。MSG導(dǎo)致ICR小鼠內(nèi)分泌失調(diào)，約2月齡時(shí)小鼠明顯向心性肥胖、腹脂及皮下脂肪堆積，篩選出具有肥胖體征的小鼠，即為MSG肥胖小鼠。

2.2 分組和給藥

將復(fù)制模型成功的MSG肥胖小鼠均分為3組，即對(duì)照和京尼平苷高、低（800、400 mg·kg-1）劑量組。ig給藥，每天1次，連續(xù)3周。

2.3 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠體重、Lee氏指數(shù)、血糖、血甘油三酯、血膽固醇及脂肪細(xì)胞的影響

記錄給藥前體重（始重）、解剖前體重（終重），兩者差值除以體重為體重增長(zhǎng)率。測(cè)小鼠鼻尖到尾根的長(zhǎng)度，按下式計(jì)算Lee氏指數(shù)：Lee氏指數(shù)＝體重（g）1/3/體長(zhǎng)（cm）×1 000；給藥過(guò)程中監(jiān)控食物攝取量的變化；動(dòng)物處死后，收集血清，測(cè)定血糖、血甘油三酯、血膽固醇含量；取性腺旁同一處脂肪一小塊，用10%甲醛液固定，石蠟切片，HE染色，在200倍鏡下用圖像處理軟件分析脂肪細(xì)胞的面積。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響

給藥3周后，與對(duì)照組比較，京尼平苷高劑量組體重增加趨勢(shì)顯著下降，小鼠平均食物攝取量顯著減少（P＜0.05）。京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響見(jiàn)表1。

表1 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表1 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

與對(duì)照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

平均食物攝取量/g·10g-1·d-1 0.99±0.09 0.99±0.17 0.70±0.11＊組別對(duì)照組京尼平苷低劑量組京尼平苷高劑量組體重增加/g 2.60±1.03 1.90±1.46－0.45±1.54＊Lee氏指數(shù)342.5±15.9 343.4±21.0 326.2±21.2

3.2 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠代謝指標(biāo)的影響

給藥3周后，與對(duì)照組比較，京尼平苷高劑量組小鼠血甘油三酯、血膽固醇顯著下降（P＜0.05），京尼平苷低劑量組血脂有下降趨勢(shì)但無(wú)顯著意義；京尼平苷高、低劑量對(duì)MSG肥胖小鼠血糖無(wú)影響。京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠代謝指標(biāo)的影響見(jiàn)表2。

3.3 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠白色脂肪細(xì)胞面積的影響

從腹部白色脂肪細(xì)胞HE染色的切片可見(jiàn)，京尼平苷高劑量組的白色脂肪細(xì)胞明顯變?。≒＜0.05）。京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠白色脂肪細(xì)胞面積的影響分別見(jiàn)圖1、圖2。

表2 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠代謝指標(biāo)的影響（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表2 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠代謝指標(biāo)的影響（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

與對(duì)照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

組別對(duì)照組京尼平苷低劑量組京尼平苷高劑量組血糖/mg·dL-1 170.9±14.6 158.8±31.4 164.9±12.5血甘油三酯/mg·dL-1 154.3±49.6 135.2±40.1 100.5±15.5＊血膽固醇/mg·dL-1 105.9±25.1 92.4±15.9 83.5±12.3＊

圖1 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠白色脂肪細(xì)胞面積的影響（±s，n＝8）Fig 1 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

圖2 京尼平苷對(duì)MSG肥胖小鼠白色脂肪細(xì)胞面積的影響Fig 2 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mice

4 討論

研究肥胖病因并使用安全有效的減肥藥物已成為世界關(guān)注的研究領(lǐng)域[9]。京尼平苷是一種環(huán)烯醚萜葡萄糖苷，無(wú)毒、易溶于水，主要存在梔子等植物中。本研究擬采用普遍認(rèn)可和廣泛應(yīng)用的MSG肥胖小鼠作為肥胖模型，觀察京尼平苷的減肥作用。

研究結(jié)果表明，800 mg·kg-1劑量的京尼平苷給予MSG肥胖小鼠3周后，能明顯減輕體重，減少平均攝食量，符合GLP-1受體激動(dòng)藥的作用特點(diǎn)。且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)京尼平苷高劑量組動(dòng)物的糞便呈藍(lán)色，可能是由于京尼平苷在體內(nèi)不穩(wěn)定，發(fā)生分解所致。800 mg·kg-1劑量的京尼平苷能明顯減低MSG肥胖小鼠的血脂，但對(duì)血糖無(wú)影響，提示京尼平苷對(duì)無(wú)血糖升高的單純肥胖患者有臨床應(yīng)用前景。800 mg·kg-1劑量的京尼平苷可使MSG肥胖小鼠腹部白色脂肪細(xì)胞變小，表明京尼平苷可使大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，而具有一定的脂肪重構(gòu)的作用，小脂肪細(xì)胞相對(duì)于大脂肪細(xì)胞而言，具有更強(qiáng)的貯藏脂肪的能力，能使血脂下降[10]。由于高血脂也是冠心病發(fā)病的主要病因之一，因此京尼平苷降低血脂的作用，是否可用于冠心病的防治，還有待于進(jìn)一步研究。

本研究首次對(duì)京尼平苷的減肥作用進(jìn)行研究，表明京尼平苷在劑量較大時(shí)，有一定的減肥作用。該結(jié)論可為進(jìn)一步開發(fā)出新型的減肥藥物提供理論依據(jù)。

[1] 史卉妍，何 鑫，歐陽(yáng)冬生，等.京尼平苷及其衍生物的藥效學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41（1）：1.

[2] Liu JH，Zheng XX，Yin F，et al.Neurotrophic property of geniposide for inducing the neuronal differentiation of PC12 cells[J].Int J Dev Neurosci，2006，24（7）：419.

[3] Liu JH，Yin F，Zheng XX，et al.Geniposide，a novel agonist for GLP-1 receptor，prevents PC12 cells from oxidative damage via MAP kinase pathway[J].Neurochemistry International，2007，51（6）：361.

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