吳梅紅，王 梅，王雅杰

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科，上海200433)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均表達(dá)為陰性的乳腺癌，大多數(shù)分子分型為basal-like型［1］。此類型乳腺癌對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物為主的化療方案敏感，但有較高的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，預(yù)后最差。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移的TNBC患者，因已在輔助治療中使用過(guò)蒽環(huán)、紫杉及環(huán)磷酰胺類藥物，姑息化療尤其是一線治療失敗后的二線方案選擇受限。吉西他濱聯(lián)合順鉑是轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的有效策略之一，研究證實(shí)TNBC可能對(duì)DNA損傷的順鉑更為敏感［2］。近期國(guó)外的多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)提出，相對(duì)于非 TNBC，吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)TNBC的療效更優(yōu)［3］。本研究回顧性分析了2007年1月至2010年12月間37例使用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 37例女性乳腺癌患者，發(fā)病年齡37～56歲，中位年齡 47歲。均行乳腺改良根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)后，原發(fā)腫瘤經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌且行免疫組化檢測(cè)。ER、PR(－)的判斷標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)法(immunohistochemistry，IHC)(－)，HER-2(－)的判斷標(biāo)準(zhǔn)是 IHC(－)、IHC(+)或IHC(++)但經(jīng)顯色原位雜交法/熒光原位雜交法進(jìn)一步檢測(cè)為陰性。至少有1個(gè)可測(cè)量的客觀病灶。既往已在新輔助、輔助或姑息化療中應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類藥物?，F(xiàn)有經(jīng)CT、磁共振成像、全身骨掃描或穿刺取活檢等檢查確診的轉(zhuǎn)移病灶，至少有1個(gè)病灶可測(cè)量。

1.2 分組及化療方案 37例患者，根據(jù) ER、PR、HER-2表達(dá)情況分為2組，ER、PR、HER-2均為陰性為TNBC組;另一組為非TNBC?；煼桨笧榧魉麨I聯(lián)合順鉑，具體用藥為:吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注第1、8天;順鉑75 mg/m2靜脈滴注，總量分3 d給予，每21天重復(fù)。每周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，化療3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效?；煏r(shí)常規(guī)予以止吐等輔助用藥，出現(xiàn)Ⅲ度以下不良反應(yīng)按常規(guī)處理，出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)化療藥物減量。如腫瘤病灶進(jìn)展則更換化療方案。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)及進(jìn)展(progressive disease，PD)。CR、PR和SD患者應(yīng)在4周后再次重新測(cè)量腫瘤病灶，仍達(dá)CR、PR和SD標(biāo)準(zhǔn)者方可最后評(píng)定為CR、PR和SD。有效率為獲得CR或PR的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比，疾病獲益率(disease benefit rate，DBR)為獲得CR、PR及SD的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比?；颊叱霈F(xiàn)PD立即更換化療方案。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為化療開始到腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展生長(zhǎng)的時(shí)間。毒性反應(yīng)參照WHO(1998年)抗癌藥物急性或亞急性不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分成0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)生率以個(gè)數(shù)和百分比表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 TNBC組8例，中位年齡46歲;非TNBC組29例，中位年齡48歲。兩組臨床特征見(jiàn)表1。

2.2 有效率、控制率及PFS 所有患者總有效率為37.8%，其中TNBC組總有效率為37.5%，非 TNBC組總有效率為37.9%。兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000495，P ＞0.05)。所有患者總獲益率為67.6%，其中 TNBC組為87.5%，非 TNBC組為62.1%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.85，P＞0.05)。但 TNBC組中，PFS長(zhǎng)于非 TNBC組(表2)。

2.3 療效影響因素觀察 對(duì)各組進(jìn)行影響因素分析后，考慮療效的可能影響因子有轉(zhuǎn)移部位、現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、靶向治療及GP方案應(yīng)用時(shí)期，但因病例數(shù)有限，分析誤差較大。值得提出的是非TNBC組中ER－HER2+亞組1例患者，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，二線應(yīng)用本方案化療，聯(lián)合Herceptin療效達(dá)CR，PFS為13.0個(gè)月。

2.3.1 患者轉(zhuǎn)移灶情況 TNBC組中轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＜2個(gè)4例，2例PR，2例 SD，均臨床獲益，平均PFS(6.6±3.1)個(gè)月。對(duì)比轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞2個(gè)4例，1例PR，2例 SD，平均 PFS(3.7 ±2.0)個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.59，P ＜0.01)。

表1 兩組患者臨床特征

表2 兩組有效率、獲益率及PFS

2.3.2 化療性質(zhì) TNBC中二線化療4例，2例PR，2例SD，均臨床獲益，平均PFS 7.46個(gè)月。三線及之后化療4例，1例PR，2例SD，平均PFS 5.5個(gè)月。

2.3.3 化療療效 與非TNBC組的各亞組相比，TNBC組療效明顯優(yōu)于非TNBC組ER+HER2+組，有效率分別為37.5%和20.0%，兩組比較差異極顯著(χ2=8.10，P ＜0.01);臨床獲益率分別為 87.5%和40.0%，兩組比較差異顯著(χ2=4.23，P ＜0.05);PFS分別為6.6個(gè)月和3.2個(gè)月(表2)。

2.4 不良反應(yīng) 主要觀察到的不良反應(yīng)為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中觀察到非TNBC性組1例因Ⅳ度骨髓抑制而換用其他方案治療。兩組不良反應(yīng)中骨髓抑制以白細(xì)胞減少及血小板降低為主，TNBC組及非 TNBC組3～4度白細(xì)胞減少分別為1例、6例，3～4度血小板減少分別為2例、3例，兩組各項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.39，P ＞0.05)。偶見(jiàn)肝臟功能損傷及皮疹。所有不良反應(yīng)在停藥后或?qū)ΠY處理后可恢復(fù)正常。

3 討論

TNBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的模式均異于其他亞型的乳腺癌。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線化療方案，NCCN指南已提出首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類，而對(duì)于一線失敗的患者，指南尚無(wú)明確推薦。

吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在臨床已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、晚期膽系腫瘤、膀胱癌等惡性腫瘤。該方案用于非小細(xì)胞肺癌中療效與紫杉類藥物聯(lián)合順鉑方案相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［4］，在膀胱癌中與含蒽環(huán)類的甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、阿霉素和順鉑(M-VAC)方案相比療效相同，而安全和耐受性更好［5］。臨床上，該聯(lián)合方案用于乳腺癌的多個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也已報(bào)道，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是晚期轉(zhuǎn)移的乳腺癌，經(jīng)蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療失敗后的又一選擇。徐兵河等［6］在多個(gè)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中報(bào)道，蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌中該方案治療的總有效率為44%～52%，主要的毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞和血小板減少［7］。因此，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌有效且毒性可耐受。在一項(xiàng)國(guó)外的多因素分析［8］中，TNBC亞組中3年無(wú)疾病進(jìn)展及總生存均低于非TNBC亞組(分別為63%對(duì)76%，HR=1.86，P ＜ 0.01;74% 對(duì) 89%，HR=2.53，P ＜0.01)。在先前幾乎無(wú)化療的患者中，ER/PR(－)亞組緩解率為43%(9/21)，而ER/PR(+)亞組緩解率為8%(2/25)(HER2結(jié)果不詳)［3］。而另一項(xiàng)回顧性研究中［9］，TNBC與非TNBC的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.3個(gè)月和1.7個(gè)月(P=0.058)。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案對(duì)晚期乳腺癌患者療效確切，且可能對(duì)TNBC患者療效優(yōu)于非TNBC患者。

乳腺癌的治療手段較多，本研究中患者多在既往治療中已采用多種治療手段，因此，主要觀察指標(biāo)PFS受多個(gè)個(gè)體因素影響。本研究中行吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期乳腺癌患者，總有效率為37.8%，其中TNBC組總有效率為37.5%，非 TNBC組總有效率為37.9%。兩組相比PFS有明顯差異(6.6個(gè)月對(duì)3.7個(gè)月)，TNBC組較非TNBC組延長(zhǎng)明顯，與目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道相仿［10］。轉(zhuǎn)移灶情況、化療性質(zhì)可能是化療效果的主要影響因素。在本研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少，二線治療的TNBC患者療效優(yōu)于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多、三線及之后治療的患者。

與非TNBC組的各亞組相比，TNBC組療效明顯優(yōu)于非TNBC組ER+HER2+組。盡管ER+HER2+組有內(nèi)分泌治療及Herceptin治療的優(yōu)勢(shì)，但在本研究中，對(duì)吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的療效卻差于TNBC，其原因可能與TNBC的病理特點(diǎn)及吉西他濱與順鉑的作用機(jī)制有關(guān)。多數(shù)TNBC患者伴隨著BRCA1基因的突變。正常BRCA1基因可通過(guò)激活S期和G2/M期DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)及后續(xù)DNA修復(fù)機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)損傷DNA靶向的化療藥物耐藥。同時(shí)，它也可以激活細(xì)胞有絲分裂的紡錘體檢測(cè)點(diǎn)而激活凋亡途徑使腫瘤細(xì)胞對(duì)作用于紡錘體的藥物敏感［11，12］。因而，理論上BRCA1基因功能缺失會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)損傷DNA靶向的化療藥物如順鉑敏感。順鉑可通過(guò)與DNA結(jié)合形成鏈內(nèi)、鏈間交叉鍵，從而破壞DNA。而吉西他濱主要作用于G/S期，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)脫氧胞嘧啶激酶作用，活化成具有活性的代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷，且其本身還可以抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解而具有自我增效的作用。雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷可以抑制DNA合成，干擾DNA的自我修復(fù)，且可阻止RNA的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。吉西他濱800～1200 mg/m2在乳腺癌的治療中單藥的一線治療的有效率為25%～37%，二線治療中為18%～28%［13］，已于2004年被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線用藥。在體外實(shí)驗(yàn)中也已經(jīng)證實(shí)吉西他濱和順鉑聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，吉西他濱可以克服由于細(xì)胞上調(diào)DNA修復(fù)基因?qū)е碌捻樸K耐藥［14］。

多西他賽聯(lián)合表阿霉素往往是臨床最常選擇的一線治療方案，而臨床多選的二線治療方案多為紫杉類為主的聯(lián)合方案或蒽環(huán)類為主的聯(lián)合方案。本研究中吉西他濱聯(lián)合順鉑治療TNBC與目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案吉西他濱聯(lián)合紫杉醇相比［15］，療效相當(dāng)，有效率分別為37.5%和41.4%，PFS為6.6個(gè)月和6.14個(gè)月?？赡苡绊懕痉桨腐熜У挠绊懸蛩赜修D(zhuǎn)移灶情況及應(yīng)用時(shí)期等。但因本研究病例數(shù)較少，尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量行臨床觀察以證實(shí)。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案對(duì)于晚期一線復(fù)發(fā)的TNBC療效較非TNBC更為敏感，值得臨床推廣，針對(duì)TNBC患者特別是一般情況較好，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目不多及二線化療者尤為推薦。

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