Lydi e-Edwige Biye(麗蒂)，葛衛(wèi)紅，于 鋒**

1中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008

心房顫動(dòng)（auricular fibrillation，AF）是臨床最常見的心臟疾病之一，且發(fā)病率隨年齡增加而增長(zhǎng)，50～59歲人群發(fā)病率為0.5%，80歲及以上人群發(fā)病率為9%[1]。房顫是缺血性中風(fēng)發(fā)生的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，10%～15%的缺血性中風(fēng)和25%的中風(fēng)（年齡＞80歲）都是由房顫引起的[2]。2006年，美國心臟病學(xué)院/美國心臟病協(xié)會(huì)/歐洲心臟病委員會(huì) (ACC/AHA/ESC)心房顫動(dòng)治療指南指出，除了孤立性房顫或低?；颊呋蛴芯S生素K拮抗劑禁忌的患者可以使用阿司匹林替代治療外，所有房顫患者均建議使用維生素K拮抗劑，如華法林進(jìn)行抗栓治療以預(yù)防血栓栓塞。雖然各種指南一致建議房顫患者進(jìn)行常規(guī)抗凝治療[3]，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，房顫患者尤其是血栓高危患者規(guī)范化抗凝治療率并不高，維生素K拮抗劑華法林的使用率仍然很低。本文旨在通過回顧性病歷研究，了解房顫患者規(guī)范化抗凝治療的現(xiàn)狀，分析華法林使用率低的原因，以提高房顫患者規(guī)范化抗凝治療水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料

篩選2010年1月至12月鼓樓醫(yī)院心臟內(nèi)科住院第一診斷或第二診斷為房顫的患者，其中心房顫動(dòng)而接受抗凝治療的、檔案齊全的患者236例，符合要求的患者有200人；排除的36人分別為:檔案不全者22人（9.32%），死亡7人（3%），因其他原因使用華法林7人（3%）。記錄患者的基本特征、出血的危險(xiǎn)因素（大出血史、貧血等）、華法林使用患者的所有INR值等基本信息。

1.2 CHADS2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[4]

依據(jù)CHADS2評(píng)分分值將入組患者分組。CHADS2系統(tǒng)評(píng)分是非瓣膜性房顫患者卒中一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。CHADS2代表新近發(fā)生充血性心衰（congestive heart failure）、高血壓（hypertension）、年齡≥75 歲（age＞75y）、糖尿病（diabetes mellitus）、既往卒中或腦缺血發(fā)作史（prior stroke and TIA）這幾個(gè)危險(xiǎn)因素。前面4個(gè)危險(xiǎn)因素各為1分，最后一個(gè)為2分。

1.3 抗凝規(guī)范化治療方案

根據(jù)CHADS2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)果，參照ACC/AHA/ESC心房顫動(dòng)治療指南的規(guī)范化抗凝治療要求，將患者分為低、中、高危。評(píng)分結(jié)果0分為低危，1分為中危，低危及中?；颊哂舍t(yī)生選擇用華法林或阿司匹林進(jìn)行抗凝治療；2分及以上患者為高危，應(yīng)用華法林治療,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2～3范圍內(nèi)。但上述分值評(píng)定仍要結(jié)合患者的實(shí)際情況綜合考慮進(jìn)行選擇。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

分類數(shù)據(jù)用百分?jǐn)?shù)表示并進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 用藥情況統(tǒng)計(jì)

200人的用藥情況見表1。39人（19.5%）使用華法林治療；104人（52%）使用阿司匹林治療；7人（3.5%）使用氯吡格雷治療；18人（9.0%）使用阿司匹林合并氯吡格雷治療；32人（16.0%）使用其他口服抗凝藥治療。

表1 不同用藥患者CHADS2評(píng)分結(jié)果

2.2 評(píng)分結(jié)果及抗凝治療情況

依據(jù)CHADS2評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)不同用藥的患者進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果見表1。低危組15人（7.5%），中危組42人（21.0%），高危組143人（71.5%）。各藥品使用患者所占百分比見表1。其中單用阿司匹林在低、中、高危各組中的使用率分別為9人（60.0%）、20人（47.6%）和75人（52.4%）；華法林在各組中的使用率分別為 2人 （13.3%）、6人 （14.3%） 和 31人（21.7%）。高危組使用最多的抗凝劑為阿司匹林，為75人，占高危組的52.4%；其次為華法林，使用人數(shù)為31人（21.7%）。31人出院后繼續(xù)接受華法林治療的患者，抗凝隨訪結(jié)果19人（48.7%）INR低于2.0；18人 （46.2%）INR在目標(biāo)范圍內(nèi)；2人 （5.1%）INR高于3.0；達(dá)到華法林抗凝目標(biāo)INR值的僅為51.3%。應(yīng)用氯吡格雷和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗凝治療的分別為6人（4%）和12人（8.4%）。

高危組患者使用和未使用華法林的患者基本情況及并發(fā)癥對(duì)照情況如表2所示。年齡＞80歲的高齡患者44例，其中未使用華法林的占高危組的90.9%，未用藥組高齡患者顯著性高于用藥組 （P＜0.01）。合并情況方面:有冠心病/心肌梗死（CAD/MI）的患者為88例，占高危組的62%，伴肝腎功能不全患者共21人，慢性心功能不全、高血壓、2型糖尿病、中風(fēng)/陳舊性腦梗死分別占高危組總?cè)藬?shù)的68%、83%、33%、22%。高危組中存在并發(fā)癥人數(shù)多的特點(diǎn)，使用和未使用華法林的患者并發(fā)癥情況對(duì)比結(jié)果，兩組均出現(xiàn)極顯著性差異（P＜0.01）。出血風(fēng)險(xiǎn)方面，高危組中共有10人有明顯的出血史,未使用華法林的患者對(duì)比使用的患者，出血史也出現(xiàn)了顯著性差異（P＜0.05）。

表2 高危組未用華法林和使用華法林的患者情況對(duì)比表[例（%）]

3 結(jié) 論

3.1 房顫規(guī)范化治療現(xiàn)狀分析

雖然有研究表明，房顫患者使用華法林規(guī)范抗凝治療降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的程度高于阿司匹林（62%vs 22%）[2]，但目前阿司匹林在房顫患者抗栓治療中仍然占據(jù)很重要的地位。

本研究中有80名（47%）患者遵照美國心房顫動(dòng)ACC/AHA/ESC指南進(jìn)行規(guī)范抗凝治療:低危、中?；颊呖刹皇褂萌A法林，其中低危、中危患者使用非華法林抗凝的分別為13人（87%）、36人（86%）；而高?；颊呤褂萌A法林的為31人（22%）。

依據(jù)CHADS2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，CHADS2評(píng)分≥2（高危）的非瓣膜性房顫患者必須要使用華法林進(jìn)行常規(guī)抗凝治療。本研究中CHADS2≥2的患者有143人，使用華法林治療的僅有31人，使用率僅為22%。表明高危組中達(dá)到房顫抗凝規(guī)范化治療的患者比例較低。

3.2 高危組華法林抗凝使用率低的原因分析

高危組143例中因其他客觀因素?zé)o法使用華法林抗凝的為72例，其中40人（27.9%）屬于年齡偏高（年齡≥80歲）、出血風(fēng)險(xiǎn)大而不用華法林；其他因素有肝功能不全9人 （6.3%）、腎功能不全11人（7.7%）、出血史和（或）出血風(fēng)險(xiǎn) 8人（5.6%）及腫瘤患者4人。因此，剩余的71例中已用華法林治療的為31例，還有40人中醫(yī)生認(rèn)為不適用21人，其中有17例CAD/MI已使用阿司匹林抗凝的患者，因考慮加用華法林抗凝，將增加潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)而不使用。18例患者（隨訪病人）因無法達(dá)到華法林抗凝定期檢測(cè)要求而放棄使用華法林，另有5人因醫(yī)生處方習(xí)慣而未使用華法林。

4 討 論

心房顫動(dòng)主要危害是血栓形成與栓塞:房顫時(shí)心房喪失收縮功能，血液輕易在心房?jī)?nèi)淤滯而形成血栓，血栓脫落后可隨著血液流至全身各處，導(dǎo)致腦栓塞（中風(fēng)、偏癱）、肢體動(dòng)脈栓塞(嚴(yán)重者甚至需要截肢)等?？鼓委熓欠款澲委煵呗灾械闹匾画h(huán)，也是前瞻性隨機(jī)多中心研究較多、結(jié)果比較肯定的治療策略。

本回顧性研究中，評(píng)估了南京市鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科房顫患者抗栓藥物尤其是華法林的抗凝治療管理質(zhì)量，分析了房顫患者抗凝治療低比例的原因。首先，臨床醫(yī)生擔(dān)心華法林治療的出血風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，低估了房顫患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，也低估了華法林降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的能力[2]，唯恐增加了這些患者的死亡率、發(fā)病率、致殘率和住院時(shí)間[7]。這是一個(gè)華法林使用率低的重要原因。事實(shí)上，研究發(fā)現(xiàn)高危房顫患者可從華法林治療中獲益更大。本研究中有112名（78.3%）高?；颊邲]有接受華法林治療，原因在于老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)更大。有報(bào)道稱年齡＞75歲患者的出血發(fā)生率（10.1%）比年齡＜75 歲的患者（8.2%）高[8]。 老年患者因?yàn)槟挲g因素，肌酐清除率降低和腎功能不全，其可能誘發(fā)尿毒癥[9]和貧血[10]，這兩者都可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。顱內(nèi)出血是與華法林治療相關(guān)的最嚴(yán)重的出血事件[11]。澳大利亞一些研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，臨床醫(yī)師個(gè)人的華法林用藥經(jīng)驗(yàn)也影響他們對(duì)于華法林預(yù)防中風(fēng)或造成顱內(nèi)出血的能力[12]。

其次，目前一般認(rèn)為亞洲患者凝血功能較歐洲國家患者低，更易出血[13]。近期一項(xiàng)研究評(píng)估了中國非瓣膜性房顫患者對(duì)于不同抗凝強(qiáng)度的反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)INR范圍（2.0～2.5）和低抗凝強(qiáng)度治療INR（1.6～2.0）之間未出現(xiàn)顯著性差異[14]。 但是 INR值不穩(wěn)定會(huì)產(chǎn)生出血和血栓并發(fā)癥[15]。所以本研究規(guī)定INR目標(biāo)范圍依然是2.0～3.0。我們記錄了接受華法林治療出院患者的INR值，使用華法林的39名患者中18名（46%）患者INR在治療范圍內(nèi)，而19（49%）名患者 INR 沒有達(dá)到治療范圍，2（5%）名患者INR超出了治療范圍。兩個(gè)在日本人中進(jìn)行的研究表明，不管是年輕患者還是老年患者，低強(qiáng)度抗凝可能更安全。第一個(gè)研究表明，華法林治療低強(qiáng)度抗凝要比標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝更安全，尤其是在老年患者中[16]。另一個(gè)研究得出的結(jié)論是，嚴(yán)重局部或全身出血事件常發(fā)生在老年非瓣膜性房顫患者中，尤其是INR在1.6～2.6之間的，更容易發(fā)生以上事件[17]。較低的INR治療范圍可能改善老年房顫患者的臨床結(jié)果，但是這些患者的華法林使用率仍然很低。

最后，關(guān)于華法林使用率低的原因之一是患者個(gè)人選擇和用藥依從性差，之前也有類似報(bào)道[18]。另外，很多房顫患者對(duì)房顫本身及其后果和治療了解甚少[19]，這也可能是這部分患者使用華法林少的一個(gè)原因。

鑒于以上分析華法林使用率低的原因，就需要臨床藥師參與到醫(yī)療管理團(tuán)隊(duì)中，發(fā)揮自己的優(yōu)勢(shì):①進(jìn)行系統(tǒng)、詳盡的患者教育，讓患者了解為什么要服用華法林，服用華法林有哪些好處以及不服用華法林有哪些不良后果，消除患者對(duì)華法林出血不良反應(yīng)的過度擔(dān)心；對(duì)患者進(jìn)行華法林用藥指導(dǎo)，告知患者服藥期間的注意事項(xiàng)、定期復(fù)查的必要性等，提高患者用藥依從性。②加強(qiáng)和臨床醫(yī)師的溝通與交流，及時(shí)傳遞最新的房顫抗凝治療指南或相關(guān)信息，與臨床醫(yī)師一起評(píng)估房顫患者是否需要應(yīng)用華法林。③建立抗凝門診，將出院房顫患者進(jìn)行統(tǒng)一管理，指導(dǎo)其用藥，定期到醫(yī)院進(jìn)行凝血功能測(cè)定，依據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整華法林用藥劑量。只有將門診房顫患者管理起來，臨床醫(yī)師才會(huì)放心地給房顫患者應(yīng)用華法林。

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