李根祥，林勇，姚明榮

(浙江省嘉興市康慈醫(yī)院1.藥劑科;2.老年科，314500)

隨著世界人口老齡化的加速，老年期癡呆的發(fā)病率大幅度上升。癡呆患者除認知功能障礙外，還出現(xiàn)抑郁、焦慮、行為障礙等癥狀，稱之為精神行為癥狀(behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD)。BPSD的發(fā)生率為70% ～90%［1-2］。往往成為患者住院的主要原因，增加照料負擔［3］，影響患者及其照料者的生活質(zhì)量［4］。BPSD變化也已成為目前大多數(shù)抗癡呆藥物療效評價的指標之一［5］。近年來，非典型抗精神病藥物開始用于BPSD的治療，顯示出良好的療效及耐受性。阿立哌唑在我院臨床應(yīng)用時間不長，其對于BPSD療效和不良反應(yīng)文獻報道不多，現(xiàn)將阿立哌唑治療BPSD的療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月～2010年10月在我院老年科住院的血管性癡呆(vascular dementia，VD)或阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者。入選標準:所有患者符合美國精神病協(xié)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)關(guān)于AD或VD診斷標準;簡易智能狀態(tài)檢查文盲組(未受教育)＜17分，小學組(教育年限＜6 a)＜20分，中學或以上組(教育年限＞6 a)＜24分。同時伴幻覺妄想、情感障礙、行為障礙、睡眠障礙等精神行為癥狀。排除標準:并發(fā)其他精神疾病，入選前征得有監(jiān)護權(quán)家屬的知情同意。總共入選51例，男27例，女24例;AD患者23例，VD患者28 例;年齡61 ～92 歲，平均(78.5±11.1)歲;平均病程(18.7±4.2)個月。

1.2 給藥方法 入組后單獨用阿立哌唑(浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H20061304)，起始劑量2.5 mg，之后根據(jù)病情每3～4 d加藥1次，每次增加2.5 mg，最高劑量15 mg，以能耐受不良反應(yīng)為前提，直至病情穩(wěn)定，平均劑量(8.3±2.1)mg·d-1，療程12周。不聯(lián)用其他抗精神病藥物及益智藥物，失眠者每晚用扎來普隆7.5～15.0 mg改善睡眠。治療后第2，4，8和12周末分別由副高職稱以上的專業(yè)人員采用神經(jīng)精神科問卷(neuropsychiatric in-ventory，NPI)量表評定精神癥狀，使用盲法(即測試者不知道本組實驗的分組情況)，應(yīng)用不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定不良反應(yīng)，治療前后采用簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評定患者的認知功能。治療前作血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、心電圖和體質(zhì)量檢查，并于治療第6周末和第12周末各復查1次。

1.3 測量工具 ①NPI按照統(tǒng)一標準化用語與照料者訪談，調(diào)查患者近1個月內(nèi)的精神行為癥狀。通過問卷確定具體癥狀，并評定該癥狀的頻度(1～4分)，嚴重程度(1～3分)，照料者對該癥狀的苦惱程度(0～5分)。NPI共有12個條目，每條目頻度和嚴重程度之積為本條目得分(0～12分)，12個條目得分之和為NPI的總分(0～144分)，苦惱程度評分不包括在NPI總分之內(nèi)。12個項目的苦惱程度得分之和為苦惱程度總分。②TESS:用治療中需處理的TESS評定治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。③MMSE:該方法簡單易行，是最具有影響的認知缺損篩選工具之一。國內(nèi)有李格和張明園兩種中文修訂版本。該表由30個小項目組成。量表總分范圍為0～30分。一般將項目內(nèi)容分為6個方面:①定向力(時間、地點)，②即刻記憶，③注意力及計算力，④短時回憶，⑤語言(命名、復述、閱讀理解、指令)⑥視空間。我國李格提出以17分為分界值，而張明園等發(fā)現(xiàn)，測驗成績與教育程度密切相關(guān)，因此提出根據(jù)教育程度來確定分界值:文盲組(未受教育)17分，小學組(教育年限＜6 a)20分，中學或以上組(教育年限＞6 a)24分。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有資料采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用重復測量的方差分析檢驗治療前后NPI總分的變化趨勢。由于各個因子總分呈明顯的非正態(tài)分布，采用Friedman等級方差分析逐個檢驗各因子總分的變化趨勢。治療前后MMSE變化采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各精神癥狀評分情況比較 見表1。

2.2 治療前后NPI評分及照料者苦惱程度 見表2。

2.3 治療前后MMSE評分 見表2。

表1 51例患者治療前后各精神癥狀評分比較 分，±s

表1 51例患者治療前后各精神癥狀評分比較 分，±s

與基線值比較，*1P＜0.01

時間 妄想 幻覺 激越/攻擊 抑郁 欣快 情感淡漠基線值 7.72±4.52 1.86±3.47 5.17±3.61 1.26±2.83 1.37±3.56 5.09±4.65第 2 周末 7.35±4.45 1.55±3.25 2.32±2.18 1.25±2.67 1.28±3.31 4.57±4.32第 4 周末 3.93±3.16 0.79±1.89 0.63±0.85 0.67±1.52 1.27±3.23 4.19±4.31第 8 周末 1.89±3.19 0.42±0.69 0.17±0.39*1 0.31±0.49 1.20±2.21 4.20±4.02第 12 周末 0.99±1.87*1 0.11±0.21*1 6.18±4.12 0.11±0.25*10.87±2.37 3.93±4.25時間 脫抑制 易激惹 異常行為睡眠障礙 焦慮 食欲改變基線值 1.76±3.29 7.28±3.56 4.23±5.11 7.20±3.52 3.35±4.32 1.01±2.69第 2 周末 1.69±3.11 6.25±3.73 3.28±4.17 4.59±3.10 2.57±3.25 0.88±2.62第 4 周末 0.79±1.25 2.69±2.02 2.12±3.16 1.59±2.26 1.52±1.21 0.51±1.31第 8 周末 0.27±0.79 0.59±0.59 0.89±2.29 0.29±0.59 0.42±0.64 0.19±0.58第 12 周末 0.21±0.68*1 0.21±0.32*1 0.66±2.37*1 0.26±0.39*1 0.22±0.29*1 0.11±0.51*1

表2 51例患者治療前后NPI、MMSE總分和照料者苦惱程度評分比較 分，±s

表2 51例患者治療前后NPI、MMSE總分和照料者苦惱程度評分比較 分，±s

與基線值比較，*1P＜0.01

項目 NPI 苦惱程度MMSE基線值48.5±15.6 20.6±5.6 15.7±4.9第 2 周末 42.8±13.8 18.6±4.7 15.6±4.2第 4 周末 24.9±7.9*1 13.7±4.1*1 16.3±5.9第 8 周末 11.8±3.7*1 6.3±3.1*1 16.5±5.6第 12 周末 7.6±6.7*1 3.6±4.1*116.8±4.7

2.4 不良反應(yīng) 共有14例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中頭痛4例次，錐體外系反應(yīng)、便秘各3例次，尿潴留、心電圖異常(Q-T間期輕度延長，無需停藥)各1例次。

3 討論

癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能障礙，即在無意識障礙的情況下，在認知、記憶、語言、視空間功能、情感或人格等5項心理活動中，有認知和記憶力障礙和后三項中至少一項功能缺損，且影響其社會、生活、職業(yè)功能者。傳統(tǒng)抗精神病藥物是既往治療BPSD的主要藥物，但由于癡呆患者往往年齡較大，伴發(fā)軀體疾病較多，對藥物的耐受性差，用藥過程中可能出現(xiàn)認知功能減退、藥物之間出現(xiàn)相互作用，以及過度鎮(zhèn)靜、遲發(fā)性運動障礙等不良反應(yīng)，聯(lián)合使用抗膽堿能藥又可能誘發(fā)或加重患者的譫妄狀態(tài)及認知損害。癡呆臨床表現(xiàn)主要有3組癥狀，一是認知功能障礙，包括記憶力喪失，語言困難和執(zhí)行功能下降;二是精神和行為癥狀，包括抑郁、幻覺、妄想和易激惹等;三是日常生活能力的下降。本研究采用NPI量表評定療效，與BEHAVE-AD等量表比較，除了能評定療效還能客觀地評定BPSD對照料者造成的苦惱程度。結(jié)果顯示，NPI各因子中除欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心癥狀外，其余10項(妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/心境惡劣、焦慮、脫抑制、易激惹/情緒不穩(wěn)、異常的運動行為、睡眠/夜間行為、食欲和進食障礙)均顯著改善。說明阿立哌唑不但對幻覺妄想癥狀、情緒障礙有效，而且對老年癡呆患者行為障礙，如激越/攻擊、異常的運動行為、夜間行為的療效肯定。

阿立哌唑是一種喹諾酮類衍生物，其作用機制比較復雜，至今仍有許多未知的方面。目前對阿立哌唑的藥理學研究已經(jīng)證實:阿立哌唑是一種多巴胺自身受體激動藥，是一種新型的非典型抗精神病藥，臨床主要用于精神分裂癥的治療［6-8］。阿立哌唑主要對多巴胺D2受體和5-羥色胺1A(5-HT1A)受體有雙重部分激動作用，同時對5-HT2A受體具有拮抗作用。它可根據(jù)內(nèi)環(huán)境中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化來調(diào)節(jié)其激動和拮抗作用，從而達到系統(tǒng)的平衡狀態(tài)。阿立哌唑通過對5-HT1A受體的拮抗作用而得以活化5-HT1A受體起到抗抑郁和抗焦慮的作用。本研究中，阿立哌唑的不良反應(yīng)以頭痛、便秘以及錐體外系反應(yīng)等多見，但程度輕，患者能耐受，沒有脫落病例。建議今后在用阿立哌唑治療BPSD時起始劑量宜小，加藥宜慢，注意頭痛、錐體外系反應(yīng)和便秘的發(fā)生情況。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療BPSD第4周末就開始見效，第8周癥狀改善最明顯，這對臨床指導用藥有幫助。因為腦器質(zhì)性精神障礙的患者對抗精神病藥物耐受性較差，因此治療宜從小劑量開始。本研究中，阿立哌唑劑量從2.5 mg·d-1起，平均治療劑量(8.3±2.1)mg·d-1，提示阿立哌唑治療 BPSD 有效治療劑量小，與治療精神分裂癥時一般治療劑量(5～25 mg)比較明顯降低?？鄲莱潭仍u分結(jié)果提示，隨著精神癥狀的控制，照料者的苦惱程度逐漸減輕，兩者之間關(guān)系密切。本研究顯示MMSE評分治療前后差異無統(tǒng)計學意義，提示阿立哌唑治療不影響患者的認知功能。這與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比具有明顯優(yōu)勢。

但是，本研究也存在一些局限性。首先，本研究系開放性研究，沒有對照組，結(jié)論的可靠性受到影響;其次，研究觀察期為12周，不能充分觀察癡呆患者認知功能的變化、遠期療效以及藥物的不良反應(yīng)。

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