官 莉 高寶安 陳世雄 向光明 阮玉姝 趙必君 張婷婷

肺動(dòng)脈高壓（PAH）主要表現(xiàn)為肺循環(huán)的壓力和阻力持續(xù)增加，不但是肺循環(huán)障礙和肺功能異常性疾病的最終結(jié)局，而且被證實(shí)為慢性肺源性心臟病病理生理過程的中心環(huán)節(jié)[1]。PAH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近來有學(xué)者提出腦利鈉肽（BNP）對(duì)肺循環(huán)的調(diào)節(jié)具有重要意義[2]；而血管內(nèi)皮功能障礙和系統(tǒng)性炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致并加重肺血管平滑肌細(xì)胞收縮、增殖的主要因素[1,3]。本研究擬通過觀察PAH患者肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）與BNP、血管內(nèi)皮功能和炎性細(xì)胞因子的相關(guān)性，進(jìn)一步探討PAH的發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2006年5月—2010年2月我院收治的92例PAH患者作為研究組，男59例，女33例，平均年齡（45.55±12.71）歲。滿足在靜息狀態(tài)下，多普勒超聲檢查提示PASP≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性心臟病、二尖瓣狹窄等機(jī)械因素所致PAH。（2）急性肺栓塞所致的急性PAH。（3）感染性疾病。選擇同期門診體檢合格的健康者50例為對(duì)照組，男32例，女18例，平均年齡（46.78±13.66）歲。2組的性別（χ2=0.000）、年齡（t=0.536）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)的測(cè)定 清晨空腹取外周靜脈血8 mL，以免疫熒光法測(cè)定血漿BNP；放射免疫法測(cè)定血漿內(nèi)皮素（ET）-1；硝酸還原酶法測(cè)定血清一氧化氮（NO）；免疫透射比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法測(cè)定血清腫瘤壞死因子（TNF）-α。

1.2.2 PASP測(cè)定 采用Philip IE33彩色多普勒超聲儀，S4探頭?；颊咦髠?cè)臥位或平臥位，取胸骨旁短軸和心尖四腔切面，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差（TRPG）估測(cè)PASP，即PASP（mm Hg）=TRPG+10 mm Hg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)以SPSS 14.0處理，計(jì)量資料以±s表示，2組間比較方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用t′檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，兩變量相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床指標(biāo)比較 研究組血漿BNP、ET-1、血清hs-CRP和TNF-α顯著高于對(duì)照組，血清NO顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

表1 2組患者臨床指標(biāo)比較 ±s）

表1 2組患者臨床指標(biāo)比較 ±s）

**P<0.01

研究組對(duì)照組t 92 50 BNP（ng/L）203.24±49.35 78.45±38.83 15.460**ET-1（ng/L）87.45±25.33 37.52±11.62 13.189**NO（μmol/L）83.13±19.13 121.55±27.23 9.805**hs-CRP（mg/L）16.24±3.72 2.34±0.66 34.845**TNF-α（ng/L）59.63±12.13 17.86±3.41 30.862**組別n

2.2 PAH患者PASP的相關(guān)性分析 PAH患者PASP為（58.53±16.45）mm Hg，與血漿BNP、hs-CRP、ET-1和TNF-α均呈正相關(guān)（r分別為0.574、0.423、0.402、0.366，P<0.05或P<0.01）；與血清NO水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.378，P=0.01）。

3 討論

目前對(duì)PAH的發(fā)病機(jī)制尚不明了，傳統(tǒng)研究認(rèn)為缺氧、酸中毒、肺毛細(xì)血管網(wǎng)毀損、肺血管重塑所致的肺泡毛細(xì)血管阻力增加、血容量增加和血黏稠度升高均是導(dǎo)致PAH的重要因素。近年來隨著分子生物學(xué)研究的飛速發(fā)展，BNP、內(nèi)皮功能障礙和炎性反應(yīng)逐漸成為PAH發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，在PAH的發(fā)生、發(fā)展過程中起到至關(guān)重要的作用[3]。ET是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的由21個(gè)氨基酸組成的血管收縮肽，其作用強(qiáng)烈而持久，主要分布于心、肝、腎、肺、氣道等組織，以肺內(nèi)含量最高。研究表明，靜脈注射ET-1可引起肺動(dòng)脈和靜脈強(qiáng)烈持久的收縮，導(dǎo)致PAH，低氧環(huán)境可增強(qiáng)該效應(yīng)[4]。臨床試驗(yàn)顯示肺動(dòng)脈高壓患者血漿ET-1水平明顯升高，其與PASP呈正相關(guān)[5]，可能的作用機(jī)制在于：（1）ET-1可引發(fā)肺血管強(qiáng)力收縮，從而升高PASP[3]。（2）ET-1可刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，使肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管和肺靜脈強(qiáng)烈收縮，肺循環(huán)阻力增加[6]。（3）ET被證實(shí)可與其他細(xì)胞生長(zhǎng)因子協(xié)同作用，內(nèi)皮細(xì)胞感受缺氧和血流動(dòng)力學(xué)變化，釋放ET-1和表皮生長(zhǎng)因子，并與血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β共同促進(jìn)細(xì)胞增生，從而引發(fā)PAH和肺血管的病變[5]。NO是維持血管舒張反應(yīng)的重要物質(zhì)，不但可拮抗α-腎上腺素能神經(jīng)的縮血管反應(yīng)，而且參與β2-腎上腺素能神經(jīng)的擴(kuò)血管效應(yīng)，以維持較低的血管張力[3]。NO可抑制ET的生理效應(yīng)，二者共同調(diào)節(jié)血管張力[5]。本研究PAH患者的血漿ET-1高于正常者，而血清NO低于正常者，提示PAH患者存在血管內(nèi)皮功能障礙。

本組患者的hs-CRP和TNF-α高于正常者，可能原因在于：PAH時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞黏附，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促使炎性細(xì)胞進(jìn)入受損細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α等初級(jí)炎癥因子，后者可促進(jìn)肝臟合成及釋放CRP。已證實(shí)，CRP與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生大量終末復(fù)合物，造成血管內(nèi)膜受損[3]；同時(shí)，單核細(xì)胞、粒細(xì)胞均含有CRP受體，CRP的大量產(chǎn)生可使其受體活化，通過直接或間接作用，造成血管損傷[7]。反之，TNF-α亦被證實(shí)可增加組織因子的表達(dá)，抑制抗凝蛋白C輔助因子活性，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加ET-1釋放[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，BNP是反映左室收縮、舒張末期容積及左室射血分?jǐn)?shù)的獨(dú)立指標(biāo)，并可有效預(yù)測(cè)右室負(fù)荷過重和慢性肺疾患死亡[8]。近年有學(xué)者提出BNP水平與肺血管阻抗密切相關(guān)[2]，該發(fā)現(xiàn)為PAH的機(jī)制研究提供了新的思路。BNP可通過舒張肺血管和降低肺動(dòng)脈壓力，減輕心臟負(fù)荷；抑制ET-1的合成和分泌，拮抗其生物學(xué)作用；從而發(fā)揮抑制肺血管改建，舒張支氣管的作用[9]。本研究PAH患者的血漿BNP水平較健康者升高，提示BNP可在一定程度上反映和評(píng)估PAH程度。PAH的發(fā)生發(fā)展過程是BNP、內(nèi)皮系統(tǒng)和炎性反應(yīng)等多因素綜合作用的結(jié)果。

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