周忠海，雷 霆，顏春松

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病，我國(guó)40歲以上人群的 COPD患病率達(dá)8.2%［1］。目前COPD居全球死亡原因第四位，到2020年COPD死亡率將上升至第三位。COPD被認(rèn)為是一種炎癥疾病，以進(jìn)行性氣流受限和肺實(shí)質(zhì)破壞為特征。該炎癥過(guò)程不僅僅局限于肺部，還存在持續(xù)的低水平全身炎癥反應(yīng)［2］。C-反應(yīng)蛋白 (CRP)被認(rèn)為是一種非特異性系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物，血清濃度與COPD患者的住院率和死亡率密切相關(guān)，但CRP主要產(chǎn)生于肺外器官，受多種因素影響，缺乏肺組織特異性。然而，肺表面活性蛋白D(SP-D)主要由肺部的Ⅱ型肺泡上皮及Clara細(xì)胞分泌，在肺損傷時(shí)血清SP-D顯著升高［3］。本研究通過(guò)檢測(cè)COPD穩(wěn)定期CRP與SP-D濃度，探討其濃度變化與其他因素的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月—2010年3月在我院門(mén)診隨訪COPD患者35例 (COPD組)和門(mén)診健康體檢者13例 (對(duì)照組)。納入標(biāo)準(zhǔn):患者符合《COPD診治指南 (2007年修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性加重緩解后超過(guò)2個(gè)月;排除標(biāo)準(zhǔn):支氣管擴(kuò)張、結(jié)核、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、全身其他部位急性和慢性炎癥性疾病、腫瘤性疾病、間質(zhì)性肺疾病、風(fēng)濕性疾病以及其他可能致血清CRP和SP-D濃度發(fā)生變化的疾病。

1.2 資料收集方法 在研究對(duì)象門(mén)診隨訪及體檢時(shí)，收集年齡、性別、吸煙量、是否戒煙，測(cè)量身高、體質(zhì)量等臨床信息，并測(cè)定肺功能 (通氣功能+舒張?jiān)囼?yàn))。

1.3 血標(biāo)本收集和處理 抽取晨起空腹靜脈血，CRP、中性粒細(xì)胞比例、白細(xì)胞數(shù)由本院檢驗(yàn)科檢測(cè);5 ml不抗凝，靜置1～2 h，待上層血清析出，立即以1 000 g轉(zhuǎn)速離心10 min，將血清與血細(xì)胞迅速分離，取上層血清1 ml，裝入編號(hào)EP管中，放入-70℃冰箱中凍存，待標(biāo)本收集完全后，采用人SP-D定量ELISA試劑盒 (上海西唐生物有限公司)測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，采用方差分析，對(duì)各因素采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD組與對(duì)照組臨床狀況比較 年齡、吸煙量、性別構(gòu)成、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而COPD組血清CRP與SP-D顯著高于對(duì)照組，COPD組1 s用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù) (FEV1%預(yù)計(jì)值)、1 s用力呼氣量占用力肺活量百分?jǐn)?shù) (FEV1/FVC)、體質(zhì)指數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，具體見(jiàn)表1。

表1 COPD組與對(duì)照組的臨床狀況比較Table 1 Comparisons of clinical data between the COPD group and the control group

2.2 CRP及SP-D與其他指標(biāo)的關(guān)系 COPD患者的體質(zhì)指數(shù)與CRP之間具有顯著正相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)為0.21;COPD患者血清SP-D與FEV1%預(yù)計(jì)值具有顯著負(fù)向相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.48;CRP與SP-D無(wú)顯著相關(guān)性，具體見(jiàn)表2。

3 討論

COPD被認(rèn)為是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒異常炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。本臨床研究的主要目的是為探索COPD穩(wěn)定期血清CRP、SP-D的變化及與其他因素的相關(guān)性，本研究發(fā)現(xiàn)CRP和SP-D顯著高于健康對(duì)照組，CRP與體質(zhì)指數(shù)顯著正相關(guān)，SP-D與FEV1%預(yù)計(jì)值顯著負(fù)相關(guān)，二者與中性粒細(xì)胞比例、白細(xì)胞數(shù)、吸煙量及FEV1/FVC無(wú)顯著相關(guān)性。

心血管危險(xiǎn)因素、癌癥以及可致急慢性炎癥的疾病均可使CRP升高［4］，運(yùn)用RT-PCR和免疫組織化學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)SPD廣泛存在于全身多處黏膜表面，表達(dá)SP-D的器官還包括:氣管、大腦、唾液腺、心臟、前列腺、腎臟和胰腺，表達(dá)SP-D的細(xì)胞還包括:肺泡巨噬細(xì)胞、皮膚、食道、小腸、泌尿道的上皮細(xì)胞等［5］，上述部位的急慢性炎癥病變均有可能使SP-D升高，本研究在制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)考慮到上述因素對(duì)SP-D的影響。CRP于炎癥發(fā)生后6～8 h開(kāi)始升高［6］，Koutsokera等［7］研究顯示，Anthonisen I型COPD急性加重患者經(jīng)治療后可在3 d顯著降低，提示CRP隨著炎癥變化較快;另有研究顯示，急性肺損傷小鼠血清SP-D受損后第5天開(kāi)始顯著升高，21 d時(shí)仍高于基礎(chǔ)水平，1個(gè)月后與基礎(chǔ)SP-D無(wú)顯著差異［8］，提示SP-D恢復(fù)正常需要1個(gè)月左右，故本研究選擇COPD急性加重緩解超過(guò)2個(gè)月作為入選標(biāo)準(zhǔn)，以避免急性加重對(duì)二者濃度影響。

有證據(jù)顯示，COPD存在“肺外或系統(tǒng)炎癥”，并可通過(guò)系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物升高的水平確定其嚴(yán)重程度［9］。CRP是這些炎癥標(biāo)志物中的一種，它主要由肝臟細(xì)胞合成，反應(yīng)組織損傷及系統(tǒng)炎癥嚴(yán)重程度。Gan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，CRP在COPD穩(wěn)定期吸煙者及肺功能降低者顯著升高，這與本研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，CRP與體質(zhì)指數(shù)存在正向相關(guān)性，這與Marie-Kathrin Breyer等的研究相似，去除肥胖患者本身存在脂肪量的影響，脂肪細(xì)胞增加可使脂肪細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)一步使肝細(xì)胞產(chǎn)生和分泌CRP增加，體質(zhì)指數(shù)低者與高者比較，CRP增高的程度顯著減?。?1］，因此可出現(xiàn)CRP與體質(zhì)指數(shù)負(fù)向相關(guān)性，這提示COPD可能存在脂肪誘導(dǎo)的全身炎癥。

SP-D主要由Ⅱ型肺泡細(xì)胞和呼吸性細(xì)支氣管上clara細(xì)胞分泌，屬于膠原凝集素亞族，具有調(diào)節(jié)免疫和炎癥的作用，有助于機(jī)體對(duì)病原體清除［12］。Sin等報(bào)道，SP-D是一種與肺特定相關(guān)，并可在血中檢測(cè)到的蛋白，血中SP-D變化與肺部病理變化存在相關(guān)性，SP-D可能是COPD的肺部特異標(biāo)記［13］。敲除SP-D基因鼠肺部的巨噬細(xì)胞被激活、金屬蛋白酶產(chǎn)生增多、肺組織的肺氣腫改變［8］，說(shuō)明SP-D與COPD發(fā)病及病情進(jìn)展關(guān)系密切。本研究發(fā)現(xiàn)SP-D與FEV1%預(yù)計(jì)值存在負(fù)相關(guān)性，Sin等的研究也顯示，重度和極重度COPD穩(wěn)定期SP-D濃度與FEV1值呈負(fù)向相關(guān)，雖然肺部損傷嚴(yán)重者肺部合成SP-D降低，但肺損傷后，已合成存儲(chǔ)在肺內(nèi)SP-D可入血，這使肺損傷嚴(yán)重者SP-D濃度反而高，另外，COPD可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，可能存在其他部位分泌SP-D入血。本研究顯示COPD患者血清SP-D顯著高于健康人，這與Mutti等［14］的研究相似，COPD存在持續(xù)慢性肺部炎癥，可促使SP-D分泌增加，肺上皮滲漏作用增強(qiáng)，可能與SP-D濃度升高有關(guān)。

綜上所述，在COPD穩(wěn)定期，CRP顯著升高，BMI與CRP呈正向相關(guān)，在COPD病程中可能存在脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的全身炎癥;SP-D顯著升高，且與FEV1%預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān)，SP-D可能是監(jiān)測(cè)COPD嚴(yán)重程度的生物標(biāo)記物。

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