袁金仁 金玉弟

上海市金山區(qū)中心醫(yī)院楓涇分院內(nèi)科，上海 201501

幽門螺桿菌（HP）感染、NSAIDs是消化性潰瘍（PU）發(fā)生的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上消化道出血是PU最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，輕癥者黑便，重者循環(huán)衰竭而危及生命。本研究通過(guò)對(duì)PU合并上消化道出血的多種因素分析，探討PU合并上消化道出血相關(guān)原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年1月～2009年12月筆者所在醫(yī)院門診及住院PU合并上消化道出血315例患者為研究組；同期門診選取656例PU無(wú)上消化道出血并發(fā)癥的患者為對(duì)照組。再根據(jù)研究組中HP陽(yáng)性者根除HP后隨訪2年，觀察上消化道再出血情況。所有患者均經(jīng)胃鏡檢查，排除肝硬化門脈高壓、胃癌、心力衰竭等疾病。兩組患者均統(tǒng)計(jì)NSAIDs服用、HP檢測(cè)、性別、年齡、飲酒史、血小板計(jì)數(shù)等情況。

1.2 HP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在行胃鏡檢查時(shí)均在胃竇部取活組織2塊，應(yīng)用H.Pybri快速尿素酶診斷試紙進(jìn)行檢測(cè)陽(yáng)性入選。

1.3 NSAIDs服用情況

對(duì)所有患者進(jìn)行NSAIDs服用史調(diào)查，服用時(shí)間大于2周，末次服藥時(shí)間距就診時(shí)間1周，根據(jù)服藥情況分為單用組；合用組（兩種不同種類NSAIDs）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行，率的比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)算各暴露因素與PU合并上消化道出血的比數(shù)比（OR值）估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度及95%可信區(qū)間（95%CL），P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各種因素與PU合并上消化道出血的關(guān)系

大于60歲患者上消化道出血204例，無(wú)上消化道出血481例，小于60歲患者上消化道出血111例，無(wú)上消化道出血175例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示年齡與PU合并上消化道出血相關(guān)，大于60歲老年P(guān)U患者更易合并上消化道出血，服用NSAIDs者183例，合并上消化道出血133例，無(wú)上消化道出血50例（P＜0.01，OR=8.013），服用NSAIDs對(duì)PU合并上消化道出血的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NSAIDs與PU合并上消化道出血相關(guān)，NSAIDs是PU合并上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他因素如性別、飲酒史、潰瘍部位、血小板計(jì)數(shù)等與PU合并上消化道出血無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表1。

表1 各種因素與PU合并上消化道出血的關(guān)系

2.2 服用NSAIDs種類與PU合并上消化道出血的關(guān)系

服用NSAIDs者中，單用的131例患者合并上消化道出血100例，無(wú)上消化道出血31例，合用的52例患者合并上消化道出血33例，無(wú)上消化道出血19例，合用對(duì)PU合并上消化道出血的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合用不同種類NSAIDs者較單用NSAIDs者更易合并潰瘍出血。

2.3 根除HP與PU合并上消化道再出血的關(guān)系

研究組中103例患者因病情需要繼續(xù)服用NSAIDs，其中72例HP根除，隨訪發(fā)現(xiàn)上消化道出血20例，未發(fā)生上消化道出血52例；HP未根除31例患者中上消化道出血9例，未發(fā)生上消化道出血22例，根除HP對(duì)PU合并上消化道出血的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），服用NSAIDs者，根除HP并不減少患者上消化道再出血的發(fā)生率。

3 討論

3.1 年齡與PU合并上消化道出血相關(guān)

大于60歲的PU患者更易合并上消化道出血。這可能與老年人易患有心腦血管疾病，血管彈性差，影響止血，消化性潰瘍合并上消化道出血的發(fā)生率較高有關(guān)。服NSAIDs與PU合并上消化道出血相關(guān)，NSAIDs增加PU合并上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。NSAIDs治療作用的基本機(jī)制為通過(guò)抑制環(huán)氧化酶而影響炎性介質(zhì)花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素的生成，達(dá)到減輕疼痛控制炎癥等目的。而前列腺素被認(rèn)為是胃腸黏膜防御的重要調(diào)節(jié)因子。它具有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+向彌散，增加胃黏液及碳酸氫鹽分泌，維護(hù)黏膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細(xì)血管通透性和黏膜的良好狀態(tài)，調(diào)節(jié)胃黏膜血流，促進(jìn)黏液釋放，從而提供有利于黏膜復(fù)原的環(huán)境。前列腺素還能穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。以上諸因素均對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用。NSAIDs使前列腺素生成減少導(dǎo)致胃黏膜保護(hù)因素減少，而其使胃酸分泌增多，增加黏膜的攻擊因子，誘發(fā)和導(dǎo)致胃黏膜損傷甚至潰瘍。另外酸性的NSAIDs在酸性環(huán)境下多呈非離子型，脂溶性高，易穿過(guò)胃黏膜細(xì)胞膜并停留在細(xì)胞內(nèi)聚集成高濃度，造成黏膜細(xì)胞受損，形成潰瘍并發(fā)上消化道出血。鄭發(fā)壽等[1]報(bào)道NSAIDs增加PU上消化道出血的危險(xiǎn)（OR=6.54），Okan等[2]報(bào)道服NSAIDs增加PU上消化道出血的危險(xiǎn)性（OR=6.02）。NSAIDs是PU合并上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2 服用NSAIDs患者PU并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)度與年齡、用藥劑量和種類成正比，與服用時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)[3]

筆者所在醫(yī)院患者服用的NSAIDs以克感敏、阿司匹林、消炎痛、尼美舒利等為主，服用劑量多為常規(guī)劑量，無(wú)論單用或合用均能誘發(fā)上消化道出血，合用兩種不同種類NSAIDs較單用NSAIDs者PU合并上消化道出血的發(fā)生率增加，這可能與合用NSAIDs增加胃黏膜損傷有關(guān)。

3.3 NSAIDs所致胃黏膜損害的pH依賴性

有研究表明NSAIDs所致胃黏膜損害是pH依賴性的，在胃內(nèi)pH＜4的環(huán)境下，對(duì)胃黏膜損害作用加強(qiáng)，而HP感染可增加基礎(chǔ)胃酸及胃泌素刺激后的胃酸分泌。另外NSAIDs可破壞胃黏膜的黏液-碳酸氫鹽屏障，而HP感染可降低胃黏液的分泌，兩者都對(duì)胃黏膜屏障造成損害，因此可以證明兩者同時(shí)存在時(shí)其損害作用將進(jìn)一步加強(qiáng)[4]。多數(shù)研究結(jié)果也支持在PU及合并上消化道出血的發(fā)展中HP感染與NSAIDs之間存在協(xié)同作用。Papatheodoridis等[5]研究提示HP感染使應(yīng)用NSAIDs的潰瘍患者發(fā)生上消化道出血的危險(xiǎn)性增加了2倍。而另一些研究表明服用NSAIDs的HP陽(yáng)性的PU患者根除HP會(huì)導(dǎo)致胃潰瘍愈合不良，根除后6個(gè)月內(nèi)并沒(méi)有減少潰瘍的發(fā)生率[6]。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也觀察到HP與NSAIDs共同作用比單獨(dú)應(yīng)用NSAIDs的胃黏膜炎癥反應(yīng)更輕[7]。本研究通過(guò)根除HP后觀察PU上消化道再出血結(jié)果表明，已服用NSAIDs者根除HP并不減少PU合并上消化道再出血的發(fā)生率。不同的研究結(jié)果可能與對(duì)照人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)和HP檢測(cè)，根除方法不同，以及種類、劑量、用法、療程等不同相關(guān)。

3.4 其他因素與PU合并上消化道出血的相關(guān)性

其他性別因素、潰瘍部位、血小板計(jì)數(shù)、飲酒史等因素與PU合并上消化道出血無(wú)相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道血小板計(jì)數(shù)常與PU上消化道出血相關(guān)，但本研究未顯示其相關(guān)性，這可能是本研究大多數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)正?；蜉p度異常，不足以影響上消化道出血概率和止血效果。本研究認(rèn)為NSAIDs是PU發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NSAIDs顯著增加PU合并上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，合用不同種類的NSAIDs增加PU合并上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，已應(yīng)用NSAIDs者根除HP并不減少PU合并上消化道再出血的發(fā)生率。因此，筆者在臨床診療中，應(yīng)重視服用NSAIDs之前HP檢測(cè)，如陽(yáng)性應(yīng)積極予以HP根除治療，對(duì)于服用NSAIDs且已發(fā)生潰瘍者，不必過(guò)度強(qiáng)調(diào)根除HP治療，如必須使用者，應(yīng)盡量避免合用NSAIDs，停用NSAIDs或許是預(yù)防潰瘍發(fā)生及上消化道出血的重要防治措施。

[1] 鄭發(fā)壽，樊小明，劉紅燕，等.消化性潰瘍伴上消化道出血與幽門螺桿菌感染非甾體類消炎藥物關(guān)系探討[J].中原醫(yī)刊，2004，31（9）：1-3.

[2] OkanA,Tankurt E,Aslan BU,et al.Relationship between non-steroid antiinflammatory drugs use and helicobacter pylori infection in bleeding or uncomplicated peptic ulcers:A case-control study[J].J Gastroenterology Hepatol,2003,18(1):18-25.

[3] Laine L,Bombardier C,Hawkey CJ,et al.Stratifying the risk of NSAID-results of a double-blinding outcomes study in patients with rheumatoid arthritis[J].Gastro enterology,2002,123(4):1006-1012.

[4] 趙忠?guī)r，王江浜，李巖，等.消化性潰瘍患者非甾體類抗炎藥服用史和幽門螺桿菌感染的協(xié)同致病性分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26（21）：1697-1699.

[5] Papatheodoridis GV,Archimandritis A J.Role of helicobacter pylori eradication in aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drug users[J].World J Gastroenterology,2005,11:3811-3816.

[6] Lai KC,Lau C S,Ip WY,et al.Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastro duodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs:a double-blind,placebo-controlled trial[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,17:799-805.

[7] SchraierM,Petrelli,BonfantiM.Experimental model of infection of Helicobacter pylori in A study of gastric damage caused by Indomethacin[J].Acta Gastroenterology,2001,31:115-121.