范利鋒 張永紅 皇甫沁媛

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatiod arthritis，RA)是一種以對稱性、多關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊?。傳統(tǒng)的治療藥物多屬于免疫抑制劑，不良反應(yīng)較多，停藥后病情容易反復(fù)。锝(99Tc)亞甲基二膦酸鹽(99Tcm-MDP，商品名云克)是由中國核動力研究設(shè)計院成都同位素應(yīng)用研究所研制的一種新的用于治療RA的藥物。研究表明，云克具有較好的抑制免疫和抗炎、抗風(fēng)濕作用［1，2］。四妙勇安湯原載于《驗方新編》，為解毒活血的代表方劑，最初是用于治療中醫(yī)脫疽之證。新近研究表明，四妙勇安湯具有抑制IL-1和TNF-α的作用［3］，從而推測其也有一定的免疫抑制和抗風(fēng)濕作用［4，5］。本研究采用云克聯(lián)合四妙勇安湯治療RA，并與甲氨蝶呤單獨(dú)治療進(jìn)行對比，觀察其臨床療效以及對RA患者外周血清中IL-1和TNF-α水平的影響，以進(jìn)一步闡明云克和四妙勇安湯治療RA的可能作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

80例患者均為2009年1月至2010年7月在太和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院病人，采用隨機(jī)數(shù)字對照法分為兩組。治療組40例，年齡28～60歲，平均40歲;其中男性10例，女性30例;病程最長30年，最短2年，平均10年。對照組40例，年齡24～60歲，平均40歲;其中男性12例，女性28例;病程最長25年，最短1年，平均10年。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

80例患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)1987年修訂的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且疾病處于活動期，疾病活動的指標(biāo)需同時滿足下面三項:(1)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個;(2)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥5個;(3)符合下面3項中的任意2項:隨訪當(dāng)日晨僵時間＞60分鐘;紅細(xì)胞沉降率(魏氏法)≥30 mm/h，C反應(yīng)蛋白≥正常上限的1.5倍;關(guān)節(jié)病變的X線分期為Ⅱ期以上。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)辨證符合中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的中醫(yī)痹證“濕熱型”標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)有使用免疫抑制劑相關(guān)禁忌證者;(2)關(guān)節(jié)畸形嚴(yán)重、殘疾或喪失勞動力者;(3)年齡在18歲以下，或60歲以上者;(4)妊娠和擬妊娠婦女及哺乳期婦女;(5)對本藥過敏者;(6)合并高血壓、糖尿病、心血管、肝腎功能損害及胃腸道、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)或繼發(fā)疾病者;(7)合并有其他風(fēng)濕免疫病者。

1.5 治療方法

治療組:在對照組的基礎(chǔ)上給予云克(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，國藥準(zhǔn)字H20000218;批號:A劑050310，B劑0503028)和中藥內(nèi)服治療。具體方法如下:(1)云克治療:在無菌條件下，將云克A劑(5 ml×3支)注入到B劑(5.5 mg×3支)凍干瓶中充分搖勻，使凍干物溶解，室溫靜置5分鐘后靜脈滴注，每日1次。(2)中藥治療:采用四妙勇安湯內(nèi)服，處方如下:金銀花30 g，玄參20 g，當(dāng)歸15 g，生甘草9 g。關(guān)節(jié)腫痛以上肢為主者，加羌活15 g、姜黃15 g;關(guān)節(jié)腫痛以下肢為主者，加獨(dú)活15 g、牛膝15 g;以水煎成200 ml，分2次溫服，每日1劑。

對照組:甲氨喋呤針劑(山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，20081023)15 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每周1次，觀察治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)

每組患者在治療前及治療12周后分別檢測白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

采用 ACR制定的 ACR50標(biāo)準(zhǔn)［8］。ACR50定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有50%的改善以及下列5項中至少有3項有50%的改善:(1)患者對關(guān)節(jié)疼痛的疼痛視覺模擬評分;(2)患者對疾病總體狀況的VAS評分;(3)醫(yī)師對疾病總體狀況VAS評分;(4)急性期反應(yīng)物(紅細(xì)胞沉降率或C反應(yīng)蛋白);(5)患者功能評估［9］(health assessment question-naire，HAQ)。各項指標(biāo)的改善百分率(%)=(治療前值-治療后值)/治療前值×100%

1.8 不良反應(yīng)監(jiān)測

不良反應(yīng)指標(biāo)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、白細(xì)胞減少、貧血以及肝腎功能異常等。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 11.0軟件包，計量資料比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組經(jīng)12周治療后總體療效比較

治療組40例中有36例病情改善達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)，占本組總體的90.0%。對照組40例中有30例病情改善達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)，占本組總體的75.0%。兩組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組總體療效優(yōu)于對照組，見表1。

表1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者療效比較

2.2 兩組治療前、后IL-1、TNF-α的變化(見表2)

表2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前、后 IL-1、TNF-α 的變化(±s)

表2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前、后 IL-1、TNF-α 的變化(±s)

注:與本組治療前比較aP＜0.01;治療后觀察組與對照組比較，bP＜0.05

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2.3 不良反應(yīng)觀察

(1)治療組在治療期間有1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，1例出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%。(2)對照組在治療期間有2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，1例出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%。兩組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)。

3 討論

RA的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。有研究認(rèn)為RA是由抗原遞呈細(xì)胞(APC)和CD4+T細(xì)胞相互作用的結(jié)果，APC遞呈復(fù)雜主要組織相容性抗原復(fù)合物——Ⅱ類分子和抗原多肽，與T細(xì)胞表面受體(TCR)結(jié)合，激起一系列免疫炎癥反應(yīng)，并分泌多種細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞等分泌前炎癥細(xì)胞因子，如IL-1和TNF-α等，由此刺激RA滑膜成纖維樣細(xì)胞(RASFs)分泌多種金屬蛋白酶，從而導(dǎo)致組織破壞［10］。在RASFs增殖和侵蝕過程中形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中IL-1和TNF-α是兩種重要的炎性因子，兩者在RA進(jìn)展中起決定性作用，對于RA滑膜炎癥的形成與發(fā)展以及血管翳形成與骨質(zhì)侵蝕極為關(guān)鍵。近年的研究也進(jìn)一步證實了IL-1和TNF-α在觸發(fā)滑膜細(xì)胞激活導(dǎo)致關(guān)節(jié)受損和誘導(dǎo)炎癥過程中起著重要作用［11］。IL-1拮抗劑可有效減輕RA病情的進(jìn)展，進(jìn)一步證實了在RA發(fā)病機(jī)制的上游階段阻斷IL-1即可阻斷炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療 RA 的目的［12，13］。

甲氨蝶呤是公認(rèn)的治療RA首選的緩解病情藥物，根據(jù)2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會治療RA的推薦意見，一旦診斷明確，應(yīng)盡早應(yīng)用甲氨蝶呤，或以此藥為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合治療［14］。云克由微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽組成，锝通過得失電子清除氧自由基，防止氧自由基對組織造成破壞，與亞甲基二膦酸鹽螯合后有免疫抑制作用［15］。此外，亞甲基二膦酸鹽能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分裂與增殖，對破骨細(xì)胞具有抑制作用，從而對被侵蝕的骨關(guān)節(jié)進(jìn)行修復(fù)。

四妙勇安湯由玄參、金銀花、當(dāng)歸、甘草組成，具有清熱解毒、活血通絡(luò)的功效，為治療脫疽的古方。從現(xiàn)代藥理學(xué)研究看，本方具有以下作用機(jī)制:(1)通過抑制炎性滲出，減輕局部腫脹，發(fā)揮抗炎止痛作用;(2)通過免疫調(diào)節(jié)，降低體液免疫，增強(qiáng)清除免疫復(fù)合物的能力，減少或終止了免疫炎癥的持續(xù)發(fā)展;(3)抑制血管增生活性、增強(qiáng)纖維蛋白溶解、消除病理產(chǎn)物、阻止RA滑膜炎癥的進(jìn)展和骨質(zhì)侵襲。

本研究將云克與四妙勇安湯聯(lián)合應(yīng)用治療RA，共同發(fā)揮二者的抗炎、抗風(fēng)濕及抑制免疫作用，從而最大程度地延緩RA的病情進(jìn)展。結(jié)果表明，治療組在晨僵時間、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、壓痛數(shù)及急性期反應(yīng)物等方面較對照組有明顯改善，總有效率達(dá)90%，但藥物不良反應(yīng)并無明顯增加，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。另外，治療組血清中IL-1和TNF-α表達(dá)水平較對照組也有顯著下降，這可能是二者治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用靶點(diǎn)之一，值得今后進(jìn)一步深入研究。

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