張 雷 鄔義杰 李佳琪 張勝芝

浙江大學(xué)流體傳動(dòng)與控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,杭州,310027

0 引言

無(wú)針注射給藥是一種無(wú)穿刺針頭的新型給藥技術(shù)[1],它將彈簧或高壓氣體的勢(shì)能轉(zhuǎn)化為藥物的動(dòng)能,使藥物穿透皮膚直至皮內(nèi)、皮下或黏膜等部位而發(fā)揮藥效。它適用于大部分市場(chǎng)份額巨大的藥品,如胰島素、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、艾滋病疫苗、利多卡因等[2-3]。無(wú)針注射具有無(wú)針、無(wú)痛、無(wú)交叉感染、便攜、微量、高效、安全、低成本等特點(diǎn),特別適合有恐針感病人、患日常病的兒童及需長(zhǎng)期自我給藥治療的病人(慢性肝炎、糖尿病、腫瘤患者等)。此外,它還能用于重大突發(fā)事件(戰(zhàn)爭(zhēng)、自然災(zāi)害、烈性傳染病等)的衛(wèi)生保障、大規(guī)模的常規(guī)預(yù)防接種和野外作業(yè)條件下的疾病防治[4]。綜上所述,無(wú)針注射給藥技術(shù)的發(fā)展前景非常廣闊,具有極高的研究、實(shí)用價(jià)值。

1 無(wú)針注射的種類及特點(diǎn)分析

1.1 無(wú)針注射器的種類

無(wú)針注射器按原理大致可分為四類[5]：超聲波給藥、離子電滲析給藥、電脈沖給藥和噴射注射給藥。而按注射藥物存在形式不同又可分為三類：無(wú)針液體注射、無(wú)針?lè)勰┳⑸浜蜔o(wú)針膠體滲析注射。

1.2 機(jī)械式無(wú)針注射優(yōu)缺點(diǎn)

本文主要研究的是彈簧式無(wú)針液體注射器,其結(jié)構(gòu)如圖1所示。它利用壓縮后的彈簧釋放彈性勢(shì)能推動(dòng)活塞,將藥液從極小的孔中快速噴射出去,穿透人體皮膚到達(dá)體內(nèi)。其特點(diǎn)如下[5]：①安瓿瓶的射流孔直徑僅70～200μm,噴射的液流極細(xì),在高速噴射(150～200m/s)和小劑量注射下,創(chuàng)傷小、無(wú)出血,基本感覺(jué)不到疼痛;②噴射藥液的安瓿瓶是一次性使用的器材,注射時(shí),它只接觸外表皮的角質(zhì)層,降低了交叉感染的風(fēng)險(xiǎn);③注射器體積較小,攜帶方便,且藥液存儲(chǔ)穩(wěn)定,適合野外使用;④注射器的操作過(guò)程簡(jiǎn)單,不需要專業(yè)培訓(xùn),且給藥速度和藥效作用速度快,適合家庭常用藥物和急救藥物的注射。

圖1 無(wú)針液體注射器結(jié)構(gòu)圖

但該無(wú)針注射器尚存在以下幾個(gè)問(wèn)題[6-7]：①注射到某些神經(jīng)末梢集中的部位,不可避免地會(huì)引起輕微的疼痛感,而對(duì)于某些不當(dāng)操作,無(wú)法完全消除交叉感染的風(fēng)險(xiǎn);②單次注射的劑量較小(0.3～0.5mL),當(dāng)需要用大劑量藥液進(jìn)行注射治療時(shí),需要進(jìn)行多次重復(fù)的操作,增加了繁雜性;③針對(duì)不同的注射對(duì)象和注射劑量,注射深度不可控,限制了其更大范圍的推廣使用。

國(guó)內(nèi)外無(wú)針注射的模擬實(shí)驗(yàn)表明[8-9]：藥液高速射流穿透皮膚后會(huì)形成極小的孔洞。推射的能量決定藥液噴射的平均速度值,從而決定小孔的深度。此小孔的深度影響藥物的注射效果和病人的疼痛程度。為此,本研究針對(duì)造成無(wú)針?biāo)幰鹤⑸涞娜齻€(gè)缺陷進(jìn)行研究改進(jìn),即在增大注射劑量的同時(shí),進(jìn)一步減少注射時(shí)的疼痛感并降低交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2 無(wú)針注射分析

2.1 注射原理

本文研究的無(wú)針液體注射器采用彈簧作為存儲(chǔ)和釋放驅(qū)動(dòng)能量的元件,如圖1所示。根據(jù)彈性勢(shì)能公式可得注射器彈簧的存儲(chǔ)勢(shì)能E0和液體噴射動(dòng)能P0的表達(dá)式如下：

式中,k為彈簧的彈性系數(shù);x為彈簧的壓縮量;M為噴射液體的總質(zhì)量;v0為液體噴射的平均速度;n0、m0分別為彈簧壓縮量的起始點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)。

根據(jù)能量守恒可得

式中,η為常數(shù)。

根據(jù)式(1)、式(3)可得總動(dòng)能P是一定值。由式(1)、式(2)、式(3)通過(guò)MATLAB仿真得,彈簧勢(shì)能釋放時(shí)的射流瓶?jī)?nèi)壓力和射流速度變化過(guò)程,如圖2所示。

根據(jù)式(2)可知：當(dāng)單次注射劑量小時(shí),噴射出來(lái)的液體平均速率較大;反之,當(dāng)注射劑量較多時(shí),噴射液體的平均速度較小[10]。因此,當(dāng)每次存儲(chǔ)和釋放相同的勢(shì)能時(shí),實(shí)驗(yàn)測(cè)得隨注射劑量增大注射深度逐漸下降,直至無(wú)法注射,如圖3所示。

2.2 微量疼痛的原因

圖2 無(wú)針注射噴射壓力和噴射速度變化圖

圖3 相同勢(shì)能時(shí)注射劑量與深度的關(guān)系

造成無(wú)針注射使用者在注射時(shí)產(chǎn)生微量疼痛感的原因很多,主要原因[11]如下：①當(dāng)藥液射流觸碰到神經(jīng)細(xì)胞時(shí),會(huì)產(chǎn)生瞬間疼痛感,但因液體射流極細(xì),射入體內(nèi)速度接近于零,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞沒(méi)有傷害;②若推射力設(shè)計(jì)過(guò)大,會(huì)使藥液注射過(guò)深,造成較大的不適感,尤其是皮膚嬌嫩的兒童和脂肪較少的老年人;③無(wú)針注射過(guò)程很快,而藥液溫度低于人體溫度,會(huì)使病人產(chǎn)生冰冷的不適感;④如患者多次使用同一安瓿瓶,會(huì)使射流孔增大,射流液變粗,皮膚的穿透孔變大,造成較強(qiáng)的不適感。

2.3 注射深度分析

采用無(wú)針注射器注射時(shí),藥液的深度與藥液的射流速度與注射對(duì)象的阻力相關(guān)[8-10],如圖4所示。當(dāng)推射力設(shè)計(jì)不足或注射部位阻力較大時(shí),會(huì)使注射深度太淺,藥液沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的治療部位或造成部分藥液沒(méi)有注射入人體內(nèi)部,影響治療效果。反之,則如上文所述,會(huì)增加病人的不適感。為此,合理地設(shè)計(jì)推射力,并針對(duì)不同的對(duì)象,使注射深度可調(diào)是非常必要的。

圖4 相同劑量時(shí)噴射速度與注射深度關(guān)系

3 可調(diào)式無(wú)針注射仿真實(shí)驗(yàn)

綜上分析,設(shè)計(jì)可調(diào)無(wú)針注射器必須考慮以下三點(diǎn),一是單次注射的合適的劑量,二是彈簧的推射力的合理設(shè)計(jì),三是設(shè)計(jì)可根據(jù)使用情況對(duì)劑量和推射力進(jìn)行調(diào)節(jié)的機(jī)構(gòu)。

根據(jù)文獻(xiàn)[11]可知,目前機(jī)械式無(wú)針注射器主要參數(shù)包括：?jiǎn)未巫⑸鋭┝?0.1～0.5mL)、安瓿瓶射流孔直徑(75～200μm)、藥液噴射的平均速率(100～200m/s)及流動(dòng)雷諾數(shù)(5000～58 000,并且藥液做層流流動(dòng))。進(jìn)一步分析可知：根據(jù)注射劑量的不同和皮膚彈性的差異,注射的深度范圍在2.5～9mm,且藥物吸收空間部位呈球錐形。

該無(wú)針注射器由帶推射活塞和射流微孔的安瓿瓶及彈簧預(yù)壓可調(diào)式機(jī)構(gòu)組成。

3.1 安瓿瓶的參數(shù)設(shè)計(jì)

無(wú)針注射安瓿瓶的主要參數(shù)包括：瓶體直徑D 1、推射行程 L1,推射活塞尺寸(l2、d 1)和射流孔尺寸。安瓿瓶的材料選用醫(yī)用高分子類材料。

3.1.1 安瓿瓶體尺寸設(shè)計(jì)

安瓿瓶的活塞推射行程L1不宜過(guò)大,否則會(huì)造成注射時(shí)間過(guò)長(zhǎng);反之,注射行程過(guò)小,則會(huì)增大瓶?jī)?nèi)孔直徑D1,造成推射活塞直徑加大,動(dòng)密封的效果變差。具體設(shè)計(jì)參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 安瓿瓶的設(shè)計(jì)參數(shù)

3.1.2 推射活塞尺寸設(shè)計(jì)

安瓿瓶中推射活塞采用醫(yī)用橡膠密封材料,其結(jié)構(gòu)類似活塞動(dòng)密封。注射材料為常用的藥液,如疫苗、胰島素等,動(dòng)力黏度非常低?；钊谕粕鋾r(shí)產(chǎn)生高速高壓的射流,同時(shí)也要保證其密封性,防止因藥物的泄漏而導(dǎo)致注射失敗。此外,推射活塞需阻止外界空氣、微生物等進(jìn)入瓶?jī)?nèi)以免影響注射效果和注射安全性。安瓿瓶為一次性使用器件,為此,在優(yōu)化推射活塞尺寸時(shí),除密封性外,無(wú)需擔(dān)心其壽命,而應(yīng)著重考慮泄漏量。

活塞動(dòng)密封內(nèi)外行程的泄漏量公式如下[11]：

式中 ,V2為內(nèi)行程泄漏量 ;V1為外行程泄漏量;h′o、h′i分別為起始點(diǎn)和當(dāng)前點(diǎn)的膜厚;μ為水的動(dòng)力黏度,μ=0.357 N?s/m2;vo、vi為內(nèi)外行程速度;h為活塞與管壁的液體膜厚;d p/d x為壓力梯度。

根據(jù)動(dòng)密封的液體泄漏量小于5%的要求,通過(guò)式(4)、式(5)計(jì)算不同型號(hào)的安瓿瓶合適的活塞直徑和推射行程,結(jié)果如表1所示。

3.1.3 射流孔尺寸設(shè)計(jì)

射流孔是整個(gè)安瓿瓶設(shè)計(jì)中最關(guān)鍵的部位。從有效射流[12]作業(yè)角度看,對(duì)較理想射流孔的要求如下：①噴射的流束應(yīng)將壓力能有效地轉(zhuǎn)化為對(duì)射流表面的噴射力;②射流具有較小的壓頭損失,噴出流束受卷吸作用小,并保持射流的穩(wěn)定,以利于對(duì)射流表面的作用;③射流孔不易發(fā)生堵塞。

如圖5所示,射流孔的主要幾何參數(shù)有：收縮角α,入口和出口過(guò)渡形狀及倒角的曲率半徑R1、R2,出口直徑D,射流孔長(zhǎng)度與直徑比L/D,射流孔長(zhǎng)度L及內(nèi)表面粗糙度等[13]。根據(jù)前蘇聯(lián)學(xué)者Nikonov通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)得出的此類射流孔的設(shè)計(jì)原則[14],較理想的參數(shù)是 α=13°,L/D=2～4,D=70～ 150μm 。

圖5 射流孔結(jié)構(gòu)尺寸

設(shè)計(jì)多種型號(hào)的安瓿瓶,其中注射劑量規(guī)格為1mL、0.5mL、0.3mL三種類型的安瓿瓶如圖6所示。1mL的安瓿瓶采用多噴孔結(jié)構(gòu)。當(dāng)單次大劑量注射時(shí),注射入體內(nèi)的藥物就有足夠的吸收空間,減少了重復(fù)注射次數(shù)和患者的不適感。

圖6 安瓿瓶結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)圖

3.2 彈簧預(yù)壓可調(diào)機(jī)構(gòu)的改進(jìn)

由無(wú)針注射原理和功能需求分析可知,改進(jìn)設(shè)計(jì)無(wú)針注射器時(shí)應(yīng)對(duì)產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力的彈簧進(jìn)行可調(diào)性分析與設(shè)計(jì)。

根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)[15-16]和胡克定律基本公式

可得

式中,ρ為藥液的密度;A0為安瓿瓶?jī)?nèi)孔面積;ΔL為彈簧蓄力壓縮量。

綜合式(2)、式(6)可得

通過(guò)式(7)分析彈簧壓縮位移與力的關(guān)系,如圖7所示。由于彈簧存儲(chǔ)和釋放勢(shì)能的變形量ΔL是固定的,即圖中 n1點(diǎn)至m1點(diǎn)的長(zhǎng)度,儲(chǔ)存的彈性勢(shì)能E1是一定值。

圖7 彈簧儲(chǔ)能變化圖

從圖7可見(jiàn),改變初始蓄能壓力,就能改變釋放勢(shì)能的大小。當(dāng)注射劑量較小或要求注射到皮下較淺部位時(shí),只需減小存儲(chǔ)的勢(shì)能,即彈簧釋放勢(shì)能的位移變成m2至n2的長(zhǎng)度,則釋放的彈性勢(shì)能減小為E2。反之,增大蓄能壓力,可以存儲(chǔ)和釋放較大的勢(shì)能,使大劑量藥液注射到皮下較深的部位。因此,驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)成預(yù)壓力可調(diào)的結(jié)構(gòu),可實(shí)現(xiàn)不同情況下注射深度和劑量可調(diào)。其結(jié)構(gòu)如圖8所示。

圖8 無(wú)針注射器預(yù)壓力調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)

3.3 安瓿瓶與驅(qū)動(dòng)器參數(shù)耦合仿真

整個(gè)無(wú)針注射器是一個(gè)彈性勢(shì)能轉(zhuǎn)化為藥液噴射動(dòng)能的能量轉(zhuǎn)換系統(tǒng),可通過(guò)Fluent軟件仿真驗(yàn)證噴射的效果并測(cè)試實(shí)際注射深度與彈簧壓縮勢(shì)能的關(guān)系。

3.3.1 小劑量注射仿真分析

當(dāng)采用小劑量藥液注射時(shí),可減小彈簧的預(yù)壓力。采用Fluent軟件模擬該種情況下小劑量藥液注射到皮膚的位置和速度,其效果如圖9所示。可見(jiàn)當(dāng)預(yù)壓力調(diào)節(jié)至300N時(shí),液體射流到皮膚的平均速率僅135m/s,注射的深度也較小,達(dá)到了通過(guò)調(diào)節(jié)預(yù)壓力實(shí)現(xiàn)小劑量藥液淺層注射的目的。

圖9 小劑量低深度注射到皮膚的位置和速度效果圖

3.3.2 大劑量注射仿真分析

由上文可知,針對(duì)不同的注射劑量需求,可設(shè)計(jì)多種型號(hào)的安瓿瓶,并對(duì)大劑量的安瓿瓶采用多噴射口噴射。由于制造過(guò)程中存在制造誤差,故每個(gè)噴射口的尺寸大小有所偏差,導(dǎo)致每個(gè)噴射口噴射藥液的平均速率不一致。然而,從Fluent仿真結(jié)果圖(圖10)可知,射流孔尺寸的偏差(直徑分別為70μm和150μm)對(duì)噴射速度的影響并不大,但會(huì)對(duì)噴射結(jié)果造成影響(直徑稍大的射流孔注射藥液量較多)。

圖10 不同直徑的噴射口噴射速度仿真圖

此外,根據(jù)不同型號(hào)的安瓿瓶仿真分析可得,當(dāng)L1為40～50mm、D 1為5mm 時(shí),結(jié)果最為理想。由于瓶?jī)?nèi)液體產(chǎn)生的最高壓力約為15MPa,安瓿瓶的壁厚應(yīng)在3.5mm以上。

3.4 注射深度實(shí)驗(yàn)

本文對(duì)以上研制的可調(diào)式無(wú)針注射器進(jìn)行注射實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象采用與人體皮下組織密度結(jié)構(gòu)類似的豬肉。注射藥水采用低擴(kuò)散性指示劑。沿注射方向切開(kāi)被注射的組織,可看到注射的深度。圖11所示分別為0.3mL藥液和0.5mL藥液在不同的注射推力作用下注射深度比較圖。注射深度達(dá)到17～19mm。

圖11 不同劑量的藥液注射到同等深度

圖12所示為0.2mL藥液和0.5mL藥液注射到不同深度處藥液分布圖。其中,小劑量藥液注射到皮下淺層部位(7～9mm),大劑量藥液注射到皮下深層位置(17～19mm)。

圖12 小劑量淺層注射和大劑量深層注射

3.5 注射分布實(shí)驗(yàn)

大劑量藥液注射后在皮膚內(nèi)的分布如圖13所示。由圖 13可見(jiàn),采用多噴射口安瓿瓶并增大推射力的大劑量注射也能達(dá)到一定的深度。

圖13 雙噴射口安瓿瓶注射藥液圖

3.6 變深度注射實(shí)驗(yàn)

當(dāng)采用相同劑量的藥液(0.5mL)注射時(shí),調(diào)節(jié)預(yù)儲(chǔ)能的大小,測(cè)定藥液在皮下所能達(dá)到的深度,彈簧釋放的勢(shì)能與注射深度之間的關(guān)系如圖14所示。

圖14 同劑量(0.5mL)注射時(shí)彈簧釋放的勢(shì)能與注射深度的關(guān)系

根據(jù)標(biāo)定注射器預(yù)儲(chǔ)能量與注射深度、劑量之間的關(guān)系,也可要求不同劑量藥液注射到皮下相同的深度。當(dāng)藥液注射到皮下約15mm深度時(shí),注射劑量與預(yù)儲(chǔ)能之間的關(guān)系如圖15所示。

圖15 15mm注射深度時(shí)注射劑量與彈簧勢(shì)能關(guān)系

4 結(jié)語(yǔ)

本文針對(duì)機(jī)械式無(wú)針注射器存在劑量、深度不可調(diào)的缺陷,改進(jìn)設(shè)計(jì)了其柔性可調(diào)的結(jié)構(gòu)。通過(guò)Fluent軟件對(duì)其關(guān)鍵部件進(jìn)行仿真,初步達(dá)到了注射深度和劑量可調(diào)的目的。模擬注射實(shí)驗(yàn)證明,無(wú)針注射器通過(guò)調(diào)節(jié)預(yù)儲(chǔ)能大小可實(shí)現(xiàn)不同劑量、不同深度的注射,擴(kuò)大了無(wú)針注射的適用范圍。但本實(shí)驗(yàn)還有待于進(jìn)一步深入研究,如將注射深度的測(cè)試精確化;實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到醫(yī)用器械臨床檢驗(yàn)的要求;選擇更合適注射實(shí)驗(yàn)對(duì)象,使其在吸收性能上與實(shí)際人體皮下組織相一致等。

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