董改英

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病發(fā)展的嚴重階段，隨著對其發(fā)生機制認識的不斷深入，治療模式也發(fā)生了改變。研究顯示，慢性心力衰竭患者炎性細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白細胞介素6(IL－6)和C反應蛋白(CRP)表達水平升高，并與疾病的嚴重程度密切相關。他汀類藥物可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶減少膽固醇的合成而產生調脂作用，同時，一些研究還證實其具有較強的非調脂作用，其中包括降低血漿中上述炎性細胞因子的水平。筆者對近來國內應用他汀類藥物治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗進行Meta分析，旨在收集相關研究證實他汀類藥物的非調脂作用，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

以“心力衰竭”“他汀類藥物”“細胞因子”為檢索詞，檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普全文電子期刊2006年至2010年國內生物醫(yī)學期刊公開發(fā)表的、有關他汀類藥物治療心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)的中文文獻。納入標準:按紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級標準分級;常規(guī)干預治療包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃等;觀察指標的實驗室測定方法一致;分別記錄各組用藥前后觀察指標的變化及樣本量的大小;治療前兩組有關參數(shù)與觀察指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。排除標準:采用其他評價指標或綜述的文獻。

采用RevMan 4.2軟件進行Meta分析。所有觀察指標均為計量指標，故采用加權平均數(shù)(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系統(tǒng)評價。當WMD的95%CI＜0時提示試驗藥物可降低該指標，＞0時提示可升高該指標。納入研究的文獻異質性齊性檢驗采用χ2檢驗，當異質性檢驗結果提示各項研究之間具有同質性(P＞0.05)，可采用固定效應模型進行合并分析;反之，當各研究間存在異質性(P＜0.05)，則采用隨機效應模型(dersimonianlaird)進行Meta[1]分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

共檢索到潛在相關研究205項，初步篩選文獻18項，其中2篇為綜述性文獻，3項研究為治療有效率臨床觀察，故予以剔除;1項研究中白細胞介素6的實驗室檢驗結果與正常值范圍相差較大且未注明檢驗方法，1項內容為治療組與對照組差值的描述性資料，缺乏詳細對照的計量資料，故均未納入。最終納入Meta分析的研究共11項902例，其中阿托伐他汀7項，辛伐他汀2項，氟伐他汀1項，普伐他汀1項。各項研究的一般情況見表1。

表1 11項研究的基本情況

2.2 觀察指標的Meta分析

各指標變化分析如下。

總膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的7項研究，納入患者581例，治療組299例，對照組282例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=24.02，P ＜ 0.000 5)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 A)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者總膽固醇降低 0.99[95%(CI)0.82－1.17]。

低密度脂蛋白膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的5項研究，納入患者456例，治療組233例，對照組223例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=22.14，P=0.000 2)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 B)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者低密度脂蛋白膽固醇降低0.63[95%(CI)0.41 － 0.85]。

C反應蛋白:共比較了采用聯(lián)合治療方案的4項研究，納入患者400例，治療組205例，對照組195例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=16.57，P=0.000 9)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 C)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者 C 反應蛋白降低 4.46[95%(CI)3.58－5.35]。

左室射血分數(shù):共比較了采用聯(lián)合治療方案的9項研究，納入患者721例，治療組380例，對照組341例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=20.02，P=0.01)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 D)，與對照組比較，他汀類藥物治療組與患者左心室射血分數(shù)升高7.03[95%(CI)5.88 － 8.19]。

腫瘤壞死因子α:共比較了采用聯(lián)合治療方案的3項研究，納入患者226例，治療組124例，對照組102例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=10.47，P=0.000 5)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 E)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者腫瘤壞死因子α表達水平降低0.35[95%(CI)0.11 －0.59]。

白細胞介素6:共比較了采用聯(lián)合治療方案的2項研究，納入患者150例，治療組86例，對照組64例。經異質性檢驗，結果顯示各研究間有異質性(χ2=4.95，P=0.03)，故采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果顯示(圖1 F)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者白細胞介素6表達水平降低22.31[95%(CI)6.13 － 38.5]。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，患者處于慢性炎癥狀態(tài)，當發(fā)生心肌損傷、周圍組織缺氧時，可導致心肌自身釋放促炎細胞因子，該釋放作用在腎上腺素等作用下被增強，促炎細胞因子被激活，誘發(fā)心肌細胞凋亡、壞死，最后引起心肌重構、心臟擴大。因此，降低慢性心力衰竭患者血漿細胞因子水平，可以減緩心肌損傷的進程，保護和改善患者的心臟功能。C反應蛋白是炎癥急性時相反應最主要、最敏感的標志物之一，合成與促炎細胞因子有著密切關系，可由炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6誘導產生[13]。本研究結果顯示，他汀類藥物可在發(fā)揮調脂作用的同時，還可通過降低血漿炎癥細胞因子的水平，減少C反應蛋白的生成，從而減輕炎細胞對心肌的損害，發(fā)揮保護心功能、抑制心室重構的作用。

圖1 患者觀察指標變化的Meta分析

目前對心力衰竭的治療模式已從以往單純改善血流動力學的模式，轉向以血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑等的聯(lián)用治療，能夠降低慢性心力衰竭的病死率。β受體阻滯劑美托洛爾能明顯減輕心室重構、改善心力衰竭，是通過降低了升高的B型腦鈉肽(BNP)水平，對腫瘤壞死因子α則無影響。這提示，他汀類藥物的心肌保護作用的途徑與常規(guī)治療模式有所不同。

本研究的局限性在于，Meta分析的客觀性和準確性依賴于全面和高質量的文獻支持。然而大多數(shù)國內文獻雖將隨機對照試驗應用于研究中，但文獻質量普遍較低，盡管通過計算機檢索、文獻閱讀、手工篩選的方法盡可能地在納入標準、研究方法上統(tǒng)一到同一標準，這在一定程度上限制了資料的質量與全面性。因此，還尚需納入更多高質量隨機雙盲對照試驗的嚴謹數(shù)據(jù)加以證實。

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