張 池,曹 肖,陳 卓樂(lè)慧慶,劉永鵬,龔銀香 (長(zhǎng)江大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,湖北荊州434023)

酰胺類除草劑是一類具有多作用靶點(diǎn)性質(zhì)的農(nóng)用化學(xué)品,在現(xiàn)代農(nóng)田化學(xué)除草劑中占重要地位[1-3]。含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)如吡啶、噻唑、三唑等由于具有廣泛的生物活性,在新農(nóng)藥創(chuàng)制中發(fā)揮出越來(lái)越重要的作用,成為新農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)[4-6]。為了尋找具有新穎結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物,筆者采用活性基團(tuán)拼接的方法[7],用2-氯煙酸合成出相應(yīng)的芳氧基煙酸,再與1,3,4-噻二唑類化合物作用,得到3個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的含取代噻二唑的芳氧煙酰胺類化合物。其合成路線如下:

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

美國(guó)NICOLET6700FTIR鍺鏡面紅外光譜儀;美國(guó)Brucker AV 300型核磁共振儀,TMS為內(nèi)標(biāo),CDCl3為溶劑;WRS-1A數(shù)字熔點(diǎn)儀。2-氯煙酸 (工業(yè)品,購(gòu)自襄陽(yáng)市金譯成精細(xì)化工有限公司,未純化);其他所用藥品均為分析純或化學(xué)純。

1.2 芳氧煙酸的合成

芳氧煙酸的合成步驟如下:在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下,將2.64g(0.11mol)的NaH加入到30ml DMF中,再加入5.27ml(0.06mol)的苯酚,混合均勻后,再加入7.88g(0.05mol)的2-氯煙酸,加熱回流20h,冷卻后,加入300ml水,用乙醚萃取除去未反應(yīng)完全的酚,水層用鹽酸酸化,調(diào)節(jié)pH至2～3,攪拌18h,抽濾,水洗,得粗產(chǎn)品。用乙醇重結(jié)晶得純品。

1.3 2-氨基-5-對(duì)氯苯基-1,3,4-噻二唑的合成

在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的250ml四口燒瓶中,加入18.4g(0.20mol)干燥的氨基硫脲、100ml 1,4-二氧六環(huán)和31.3g(0.20mol)對(duì)氯苯甲酸。攪拌下滴加18.4ml(0.20mol)三氯氧磷,0.5h加完。緩慢升溫至80℃,攪拌反應(yīng)0.5h后,繼續(xù)升溫至回流,再反應(yīng)4h。反應(yīng)畢,將1,4-二氧六環(huán)倒出,加入150ml水,冷卻至室溫,用50%氫氧化鈉溶液中和,調(diào)節(jié)pH值至9。待冷卻后過(guò)濾,濾餅經(jīng)水洗,烘干得34.3g淡黃色固體。收率82.6%;mp:224～225℃。

1.4 目標(biāo)化合物的合成

將0.01mol芳氧煙酸置于圓底燒瓶中,加入6ml二氯亞砜,電磁攪拌回流3～4h,減壓蒸去過(guò)量的二氯亞砜,在冰水冷卻下,加入10ml二氯甲烷溶解。將0.01mol的氨基噻二唑溶解于四氫呋喃中,滴入0.5ml三乙胺作縛酸劑。冰浴下將酰氯與氨基噻二唑混合,加熱攪拌回流3～4h,至無(wú)HCl揮發(fā)出為止。脫溶,抽濾,水洗得粗產(chǎn)品,用乙醇重結(jié)晶,得芳氧煙酰胺純品。目標(biāo)化合物可溶于乙醇、DMF等有機(jī)溶劑,亦可溶于強(qiáng)酸強(qiáng)堿中。

2 目標(biāo)化合物的理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)分析

目標(biāo)化合物的理化性質(zhì)見(jiàn)表1。目標(biāo)化合物的IR和1HNMR數(shù)據(jù)分別見(jiàn)表2和表3。在紅外譜圖中,所有特征基團(tuán)均有明顯吸收。3350～3300cm-1之間有較強(qiáng)的N—H伸縮振動(dòng)吸收單峰,為酰胺的特征吸收。1675～1680cm-1之間的強(qiáng)吸收峰是CO 的伸縮振動(dòng)吸收峰,表明結(jié)構(gòu)中有羰基存在。與一般酰胺結(jié)構(gòu)中羰基峰比較,目標(biāo)化合物的羰基吸收峰向低波數(shù)方向移動(dòng),主要原因是目標(biāo)化合物中羰基與吡啶環(huán)連接,有較強(qiáng)的共軛效應(yīng)。1,3,4-噻二唑環(huán)中CN 鍵的伸縮振動(dòng)吸收頻率在1527～1573cm-1之間。芳氧基中醚鍵的伸縮振動(dòng)吸收頻率在1246～1308cm-1之間。

在1HNMR譜圖中,由于羰基和1,3,4-噻二唑的強(qiáng)吸電子作用,CO—NH—Het結(jié)構(gòu)中的NH的共振吸收位于低場(chǎng),其化學(xué)位移大于15。由于吡啶環(huán)上氮原子和羧基的強(qiáng)吸電子作用,α位和γ位氫原子位于低場(chǎng)。

表1 目標(biāo)化合物的理化常數(shù)

表2 目標(biāo)化合物的IR測(cè)試數(shù)據(jù)

表3 目標(biāo)化合物的1HNMR數(shù)據(jù)

3 關(guān)于合成條件的幾點(diǎn)討論

3.1 反應(yīng)溶劑的選擇

由于2-氯煙酸β位有較大位阻,而芳氧基負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻能力不強(qiáng),且自身體積較大,該反應(yīng)需較高活化能,故需較高溫度。反應(yīng)宜在高沸點(diǎn)溶劑中進(jìn)行,常見(jiàn)溶劑為DMF和DMSO,由于DMSO在90℃易發(fā)生歧化反應(yīng),生成二甲硫醚和二甲基砜。二甲硫醚對(duì)環(huán)境有較大污染,故選取DMF為反應(yīng)溶劑。

3.2 堿化試劑的選擇

芳氧基煙酸的合成方法采用Williamsom合成法,反應(yīng)需要在堿性條件下進(jìn)行。常用堿化試劑有K2CO3,NaOH,KOH,NaH等。K2CO3堿性較弱,弱酸性的苯酚與其作用不完全。NaOH和KOH堿性強(qiáng)且廉價(jià)易得,但與2-氯煙酸和苯酚反應(yīng)時(shí)會(huì)生成水。水是一種親核試劑,且其體積小,反應(yīng)時(shí)空間位阻小,有利于進(jìn)攻吡啶環(huán)的2號(hào)位,產(chǎn)物將以2-羥基煙酸為主,不能得到芳氧基煙酸。NaH為強(qiáng)堿,但NaH中和酸和酚時(shí)不會(huì)生成水,避免了水的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng),有利于酚氧基負(fù)離子對(duì)吡啶環(huán)的進(jìn)攻。故筆者采用NaH為堿化試劑。

3.3 酸化條件

制備芳氧基煙酸時(shí)未反應(yīng)完全的酚需要通過(guò)分離而除去。為此,在后處理中,酸化需分2步進(jìn)行。首先,將體系酸化至pH=6左右。此時(shí)酚析出,而中間體芳氧基煙酸仍然以鹽的形式存在,此時(shí)用乙醚萃取以除去未能反應(yīng)的酚。除去酚后,再將水相pH用鹽酸調(diào)節(jié)至2～3,此時(shí)芳氧基煙酸鹽轉(zhuǎn)化成芳氧基煙酸而從溶液中析出,經(jīng)過(guò)濾、重結(jié)晶得純品。由于吡啶環(huán)氮原子顯堿性,若酸度較高時(shí),酸易與吡啶環(huán)氮原子結(jié)合形成鹽,致使分離困難。故酸化時(shí)pH不能小于2。

3.4 關(guān)于目標(biāo)化合物的合成

芳氧基煙酸的酰氯化試劑采用氯化亞砜。酰氯不需分離,可直接用于下一步反應(yīng)。但酰氯若與氨基噻二唑直接作用,反應(yīng)劇烈,有較多副產(chǎn)物,不易分離。故反應(yīng)前先將酰氯和氨基噻二唑分別溶解在非質(zhì)子溶劑二氯甲烷和THF中,冰浴下通過(guò)向酰氯溶液中滴加氨基噻二唑溶液完成反應(yīng)。

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