蔡豐穗

(東莞市萬(wàn)江醫(yī)院，廣東 東莞 523050)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是誘發(fā)肝纖維化的啟動(dòng)因素，肝纖維化是慢性乙型肝炎(CHB)的病理基礎(chǔ)，是CHB向肝硬化發(fā)展的一個(gè)中間階段，對(duì)肝纖維化的治療是預(yù)防肝硬化的關(guān)鍵,這已越來(lái)越成為業(yè)界的共識(shí)。為此，我們對(duì)大黃 蟲丸聯(lián)合拉米夫定治療CHB，分別從病原和肝臟病理兩個(gè)環(huán)節(jié)著手，探討中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 64例CHB患者均為東莞市萬(wàn)江醫(yī)院2009年1月-2010年12月住院或門診病人，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)。血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C至少2項(xiàng)異常，ALT≥2ULN，HBsAg(+)，HBeAg(+),HBV-DNA≥1.0×105copies/mL，治療前6個(gè)月未使用過(guò)抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑及抗肝纖維化藥物者。排除合并其他肝炎病毒感染、合并代謝性肝病和免疫系統(tǒng)疾病。64例隨機(jī)分為2組(各32例)，年齡28～60歲。治療組男25例，女7例；平均年齡(34.2±9.8)歲；病程6～21年；對(duì)照組男24例，女8例；平均年齡(35.9±8.2)歲；病程5～20年。2組在年齡、性別、病情等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：護(hù)肝降酶治療，給予雙環(huán)醇25 mg，日3次，口服，復(fù)方氨基酸膠囊0.70 g,日2次，口服，抗病毒治療給予拉米夫定100 mg，日1次，口服；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用大黃 蟲丸(組成:大黃、 蟲、桃仁、水蛭、黃芩、熟地黃、白芍、甘草等，北京同仁堂制藥有限公司提供)，每次1粒，日3次，口服。拉米夫定及大黃 蟲丸用藥觀察24周;護(hù)肝降酶藥治療觀察12周，肝功能正常后停用。

1.3 觀察指標(biāo) 肝功能：治療前及治療期間每4周檢查1次(共4次)，統(tǒng)計(jì)治療前和治療12周的檢測(cè)結(jié)果；肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C)：治療前及治療24周各檢查觀察1次；病原(HBV-DNA)：治療前及治療24周各檢查觀察1次。并適當(dāng)監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、心肌酶等，觀察用藥后的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化情況 見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后肝功能變化情況 見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后HBeAg和HBV-DNA變化情況 見(jiàn)表3。

3 討論

肝纖維化是繼發(fā)于各種形式慢性肝損傷之后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的一個(gè)樞紐環(huán)節(jié)。因此，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展，是治療慢性肝病的重要策略。

表1 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化(±s，n=32) ng/mL

表2 2組治療前后肝功能變化情況(±s，n=32)

表3 2組治療前后HBeAg和HBV-DNA變化情況 例(%)

現(xiàn)代研究表明，乙型肝炎病毒感染是肝纖維化形成的啟動(dòng)因素，其中心環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖和激活，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，后者大量合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)并沉積導(dǎo)致了肝纖維化形成。盡管近年來(lái)肝纖維化的研究有很大進(jìn)展，但畢竟其病理機(jī)制的多環(huán)節(jié)和復(fù)雜性，單一環(huán)節(jié)或靶向的干預(yù)效果尚不理想，因此，我們采用抗病毒和具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)的中藥制劑大黃 蟲丸聯(lián)合應(yīng)用，以期對(duì)病理復(fù)雜的肝纖維化發(fā)揮綜合優(yōu)勢(shì)。

HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C是臨床常用的反映肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo)，HA反映肝纖維化活動(dòng)及肝損傷，LN 反映基底膜轉(zhuǎn)化情況，PⅢP傾向于反映膠原合成的情況，Ⅳ-C則反映膠原降解狀況，大黃 蟲丸聯(lián)合拉米夫定治療顯示，各項(xiàng)指標(biāo)2組都較前有下降，而治療組則下降幅度更大，說(shuō)明聯(lián)合用藥有一定優(yōu)勢(shì)。肝功能的恢復(fù)情況說(shuō)明，纖維化的好轉(zhuǎn)與肝損傷的修復(fù)、炎癥的消除有關(guān)系。對(duì)病毒指標(biāo)的影響，說(shuō)明改善肝臟血液循環(huán)，降低或緩解纖維化程度對(duì)HBeAg和HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)都有正相關(guān)。

拉米夫定抑制乙肝病毒的作用是得到廣大醫(yī)患共同認(rèn)可的，而它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制HBV-DNA聚合酶及參與新的HBV-DNA鏈合成過(guò)程以終止新鏈合成，迅速抑制HBV-DNA復(fù)制，使HBV-DNA濃度下降，使肝臟炎癥減輕，肝功能恢復(fù)，從而改善肝組織學(xué)，延緩或阻止肝纖維化發(fā)展[2]。

大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者[3]認(rèn)為，肝纖維化形成的主要病機(jī)為血瘀阻絡(luò),正氣虛損和濕熱內(nèi)蘊(yùn)，血瘀是其最重要的病理改變,故活血化瘀是其重要治療方法之一[4]。大黃 蟲丸由大黃、 蟲、熟地黃、桃仁、芍藥、黃芩、杏仁、干漆、水蛭、虻蟲、蠐螬、甘草等中藥組成。方中大黃、桃仁通腑瀉熱，行瘀化血；熟地黃、芍藥養(yǎng)血柔肝；黃芩清熱解毒；蟲類藥走竄血絡(luò)，軟堅(jiān)散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥。全方具有活血破瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒等功效。實(shí)驗(yàn)表明[5]，大黃 蟲丸可降低急性損傷動(dòng)物AST及ALT ，降低肝組織中羥脯氨酸含量，尤其適用于對(duì)肝纖維組織的降解。成家茂等[6]從細(xì)胞和分子水平，進(jìn)一步驗(yàn)證了大黃 蟲丸可通過(guò)抑制旁分泌途徑以抑制活化增殖和細(xì)胞因子-B的表達(dá)，達(dá)到抗肝纖維化的效應(yīng)。

由此表明，以核苷類似物抑制乙肝病毒，同時(shí)加用活血化瘀之大黃 蟲丸，多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的治療，無(wú)論是抗肝纖維化作用，還是抑制乙肝病毒作用，都較單環(huán)節(jié)的治療療效要好。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)共同制定.慢性乙型肝炎防治指南[S].北京人民大會(huì)堂發(fā)布:2005:12.

[2]曾維群,郭樹華,張大志,等.拉米夫定治療活動(dòng)性肝炎肝硬化的療效觀察[J].中華肝臟病雜志,2003,11(3):176.

[3]高加齊,健脾柔肝方治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(1):20.

[4]雷娜,鄭仕中,陸茵.活血化瘀類中藥防治肝纖維化的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(2):265.

[5]李康,黨誠(chéng)學(xué).大黃 蟲丸藥理作用及臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,13(11):14401.

[6]成家茂,潘志恒,謝瑤,等.大黃 蟲丸經(jīng)旁分泌途徑對(duì)早期肝纖維化的干預(yù)作用[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2010,21(2):29.