俞 歡,儲繼志,朱建萍,黃延焱

顱外動脈粥樣硬化性狹窄是歐美白人缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的主要原因,而顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄則是亞洲患者卒中的重要原因,其病因構(gòu)成比為 33%～51%,甚至更高[1]。顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素成為近幾年來國內(nèi)學者研究的熱點,但是血脂和顱內(nèi)動脈狹窄的關(guān)系目前尚缺乏大規(guī)模的臨床研究,各研究得到的結(jié)論也不完全一致。本研究就國內(nèi)人群顱內(nèi)動脈狹窄與血脂的關(guān)系做一系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 在中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 (CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫和維普全文電子期刊數(shù)據(jù)庫中,分別以 “顱內(nèi)動脈狹窄”和 “腦動脈狹窄”作為關(guān)鍵詞和主題詞檢索,并輔以文獻追溯等方法收集 1990年 1月—2010年 7月國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素的研究文獻。

1.2 納入標準 (1)研究內(nèi)容為中國人群顱內(nèi)動脈狹窄危險因素的臨床流行病學研究;(2)文獻中分別記錄了狹窄組和非狹窄組的血脂資料。

1.3 剔除標準 (1)重復發(fā)表的,已納入研究的數(shù)據(jù)資料(2)未提供血脂水平的計量資料;(3)參考 Lichtenstein等[2提供的標準對每篇文獻進行質(zhì)量評價,對重復報告、質(zhì)量差報道信息太少及無法利用的文獻進行剔除。

1.4 統(tǒng)計學方法 對各項研究做異質(zhì)性檢驗 (Q檢驗),若各研究效應量無異質(zhì)性,則用固定效應模型進行分析,若各研究效應量存在異質(zhì)性,則用隨機效應模型來分析。分析過程通過 RevMan 4.2軟件來實現(xiàn)。分別計算各項研究中狹窄組和非狹窄組的總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、載脂蛋白 A(ApoA)、載脂蛋白 B(ApoB)和脂蛋白 (a) 〔Lp(a)〕差別的權(quán)重、加權(quán)均數(shù)差 (WMD)、95%可信區(qū)間(CI)及合并后的 WMD、95%CI。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按照納入和剔除標準共納入中文文獻 7篇[3-9](見表 1)。7篇文獻均提供了 TC、TG、LDL-C和HDL-C的數(shù)據(jù)資料,其中 4篇[6～9]還提供了 ApoA、 ApoB和Lp(a)的數(shù)據(jù)資料。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 狹窄組和非狹窄組相比,TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平均較高,而 HDL-C水平較低 (P＜0.05)。TG、ApoB兩組間差異無統(tǒng)計學意義。血脂各項指標的 WMD和 P值見表 2,森林圖見圖 1。

表1 納入研究的 7篇文獻的基本情況Table 1 Baseline data of included 7 literatures

表2 血脂各項指標合并后的 WMDTable 2 Weightmean difference of indicators of lipidemia

2.2.2 異質(zhì)性檢驗 對各獨立研究進行同質(zhì)性分析,在 TG、LDL-C、ApoA和 Lp(a)項,異質(zhì)性檢驗的 P值分別為0.13、0.18、0.63和 0.13,認為各項研究同質(zhì),采用固定效應模型進行分析;在 TC、HDL-C和 ApoB項,異質(zhì)性檢驗的P值均 ＜0.05,認為納入的研究存在異質(zhì)性,因此采用隨機效應模型進行分析。

圖1 顱內(nèi)動脈狹窄組和非狹窄組血脂各指標的 WMD(森林圖)Figure 1 Forest plots:WMD and 95%CI of lipidemia indicators betwee stenosis group and non-stenosis group

2.2.3 敏感性分析 在納入的 7項研究中,徐安定等[7]的研究在 TC、TG、LDL-C等指標上均具有較大的 WMD和其95%CI值,予以剔除后重新合并分析,各項指標的 WMD及其95%CI為 :TC(mmol/L)0.25(0.00,0.50)、 TG(mmo L)0.06(-0.06,0.17)、HDL-C(mmol/L)-0.1(-0.22,-0.02)、LDL-C(mmol/L)0.28(0.19,0.37)ApoA(mmol/L)0.04(0.01,0.07)、ApoB(mmol/L)0.0(-0.05,0.10)、Lp(a)(mmol/L)0.05(0.01,0.09)均較剔除前無明顯變化。提示研究穩(wěn)定性好,結(jié)果可靠。

2.2.4 發(fā)表偏倚評價 分別對 TC、TG、LDL-C和 HDL-做漏斗圖 (funnel plots),目測基本對稱,其中 TG項各研究分布最佳,成倒漏斗樣分布 (見圖 2)。而 ApoA、ApoB和 L(a)因納入研究少于5個,未進一步分析。

圖2 TG漏斗圖Figure 2 Funnel plots for TG

3 討論

本研究綜合了 7項研究資料共入選患者 1 646例,年齡分布在 50～90歲,具有一定的代表性。動脈粥樣硬化的發(fā)病機制非常復雜,但目前認為脂蛋白滯留應答是最主要的發(fā)病機制。以低密度脂蛋白 (LDL)為主的脂蛋白顆粒在動脈壁易損區(qū)滯留,脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下基質(zhì)分子結(jié)合并發(fā)生聚集啟動病變,激活局部炎癥反應,吸引巨噬細胞浸潤,導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。然而,研究發(fā)現(xiàn)當冠心病患者體內(nèi) TC水平下降后,其血管損傷部位的炎癥反應進程和損傷范圍也隨之減緩、停滯甚至恢復正常[10]。這表明大部分發(fā)生于血管損傷時的炎癥反應,其實是繼發(fā)于脂質(zhì)在血管壁內(nèi)的沉積。Robinson[11]認為:大幅度降低 LDL水平可顯著減少心腦血管事件的發(fā)生,慢性炎癥反應也隨即減輕或消失。

近年來發(fā)現(xiàn) ApoB升高與冠狀動脈事件具有較高的相關(guān)性,ApoB參與構(gòu)成了中間密度脂蛋白 (IDL)、極低密度脂蛋白 (VLDL)和 Lp(a),代表了致動脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒的總和,因此有人認為 ApoB較 LDL對冠狀動脈事件具有更高的預測價值[12]。本研究通過對現(xiàn)有資料進行 Meta分析,發(fā)現(xiàn)高 TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平和低 HDL-C水平與顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān),而 TG和 ApoB兩組之間的差異并不顯著。這可能因為顱內(nèi)動脈狹窄的病理生理與冠狀動脈狹窄不完全相同;或者由于目前研究樣本量不足,導致 TG和 ApoB在兩組間未達到統(tǒng)計學差異。既往的研究已經(jīng)證實 TC及 LDL-C與腦卒中的發(fā)生相關(guān),但在多種降脂藥物中僅他汀類可以降低腦卒中的發(fā)生[13-14]。ASCOT研究發(fā)現(xiàn),在控制血壓的基礎上口服 10 mg阿托伐他汀可進一步減少腦卒中 27%[15]。這可能與他汀類藥物有效降低 TC、LDL-C水平,升高 HDL-C水平的調(diào)脂作用,降低了顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素有關(guān)。

本研究中出現(xiàn)的異質(zhì)性原因可能有:(1)入選各項研究的人群有所差異,包括基礎疾病的差異和地域的差異;(2)各項研究對顱內(nèi)動脈狹窄的檢查方法不同,4項研究使用TCD,其他 3項研究分別使用 MRA、CTA和 DSA技術(shù)。DSA是診斷顱內(nèi)動脈狹窄的金標準,但創(chuàng)傷較大,費用高,不適合作為常規(guī)檢查。MRA、CTA和 TCD診斷顱內(nèi)動脈狹窄技術(shù)均較為成熟,文獻報道 3種檢查方法對顱內(nèi)動脈狹窄的診斷敏感度和特異度均可以達到 90%左右[16-17],且可重復性好。

本研究僅檢索了國內(nèi)的電子全文數(shù)據(jù)庫,目的在于探討國人顱內(nèi)動脈狹窄與血脂異常的關(guān)系。被納入的 7項研究均為橫斷面的回顧性研究。由于這 7項研究對顱內(nèi)動脈狹窄所采用的檢查方法不同,因此未能對顱內(nèi)動脈狹窄的程度進行分層分析。部分納入分析的研究資料顯示,除血脂外,血壓、血糖、糖化血紅蛋白等指標也和顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān),但 Meta分析無法對其他可能的混雜因素進行分層分析和回歸分析,未能進一步分析顱內(nèi)動脈狹窄獨立的危險因子。本研究存在一定的局限性,需要更多、更詳實、前瞻性的數(shù)據(jù)資料來完善我們的結(jié)論。

1 Feldmann E,Daneault N,Kwan E,et al.Chinese-white differences in the distribution of occlusive cerebrovascular disease[J].Neurology,1990,40(10):1541-1545.

2 Lichtenstein MJ,Mulrow CD,Elwood PC.Guidelines for reading case-control studies[J].J Chron Dis,1987,40(9):893-903.

3 李瑤宣,唐德萍,寧加玲,等 .缺血性腦血管病顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素 [J].中國急救醫(yī)學,2005,25(8):561-563.

4 賈寶山,王小燕,徐德華 .高血壓患者顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān)因素的橫斷面研究 [J].西南軍醫(yī),2008,10(5):48-50.

5 俞歡,李勇 .老年患者顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素分析 [J].中華老年心腦血管病雜志,2008,10(3):191-193.

6 杜月凌,陳紹行,胡亞蓉,等 .高血壓患者無癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄及其相關(guān)因素研究 [J].中華心血管病雜志,2007,35(10):893-896.

7 徐安定,卓文燕,林秀華,等 .高血壓病人無癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的分布特征和危險因素 [J].高血壓雜志,2004,12(2):123-126.

8 何柱國,鄧悅.2型糖尿病患者無癥狀的大腦中動脈狹窄的危險因素分析 [J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2006,6(3):200-202.

9 鄧曉,秦超 .缺血性腦卒中顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素分析 [J].廣西醫(yī)學,2010,32(1):50-52.

10 Schunkert H,Samani NJ.Elevated C-reactive protein in a therosclerosis chicken or egg?[J].N Engl J Med,2008,359(18):1953-1955.

11 Robinson JG.Models for describing relations among the various statin drugs,low-desity lipoprotein cholesterol lowering,pleiotropic effects,and cardiovascular risk[J].Am J Cardiol,2008,101(7):1009-1015.

12 Benn M.Apolipoprotein B levels,APOBalleles,and risk of ischemic cardiovascular disease in the general population,a review[J].Atherosclerosis,2009,206(1):17-30.

13 Briel M,Studer M,Glass TR,et al.Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Med,2004,117(8):596-606.

14 趙志茹,徐家萍,郝鋒利,等.阿托伐他汀對急性缺血性卒中患者超敏 C-反應蛋白及預后的影響 [J].實用心腦肺血管病雜志,2010,18(8):1083.

15 Sever PS,Dahl?f B,Poulter NR,et al.ASCOT-LLA:questions about the benefits of atorvastatin[J].Lancet,2003,361(9373):1985-1986.

16 Cloud GC,Markus HS.Diagnosis and management of vertebal artery stenosis[J].Quarterly Journal of Medicine,2003,96(1):27-54.

17 白雪,劉會玲,李韜,等.TCD與 CTA在顱內(nèi)動脈狹窄診斷中的比較觀察 [J].疑難病雜志,2009,8(4):204.