王寧譚云龍楊甫德王志仁李佳鄭麗麗周東豐

·論 著·

精神分裂癥伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的血清S100B蛋白濃度研究

王寧*譚云龍*楊甫德*王志仁*李佳*鄭麗麗*周東豐△

目的 比較伴發(fā)和未伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia，TD）的慢性精神分裂癥患者血清S100B蛋白的濃度，探索S100B蛋白在TD發(fā)生中的作用。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)95例伴發(fā)TD（TD組，n＝40）與未伴發(fā)TD（非TD組，n＝55）的慢性精神分裂癥患者和40名正常對(duì)照的血清S100B蛋白濃度，比較3組間的差異；采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)定精神病理癥狀，采用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評(píng)定TD嚴(yán)重程度，分析血清S100B蛋白濃度與精神病理癥狀、TD嚴(yán)重程度的關(guān)系。結(jié)果 TD組、非TD組和對(duì)照組的血清S100B蛋白濃度分別為（0.17 ±0.04）μg／L、（0.15±0.02）μg／L和（0.10±0.03）μg／L，3組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝53.07，P＜0.01），前兩者均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），且TD組高于非TD組（P＜0.01）。TD組血清S100B蛋白濃度與AIMS總分正相關(guān)（r＝0.52，P＜0.01）。結(jié)論 TD患者血清S100B蛋白濃度較非TD患者還高，而且與TD嚴(yán)重程度正相關(guān)，提示膠質(zhì)細(xì)胞功能異常可能在TD發(fā)生、發(fā)展過程中可能起一定作用。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 S100B蛋白 精神分裂癥

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia，TD）是在精神分裂癥患者中長(zhǎng)期運(yùn)用抗精神病藥而產(chǎn)生的一種較為常見的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)副作用。有研究顯示，長(zhǎng)期使用典型抗精神病藥患者TD發(fā)生率為20%～40%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果提示，大腦某些部位神經(jīng)元退行性變可能是TD發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)［1］。S100B為酸性蛋白，由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，對(duì)神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)維持、能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、神經(jīng)元間信息傳遞及細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)發(fā)揮重要作用［2］。研究提示，S100B蛋白濃度在生理水平對(duì)神經(jīng)元有重要的保護(hù)作用，濃度過高則可導(dǎo)致神經(jīng)元的變性、凋亡［2］。以往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清 S100B蛋白水平升高［3］，也有一篇研究提示TD患者血清S100B濃度高于非TD患者［4］。由此推測(cè)，神經(jīng)元變性、凋亡在精神分裂癥、TD發(fā)病過程中起重要作用。為探討S100B蛋白和TD的關(guān)系，本研究嚴(yán)格選取非TD對(duì)照，比較伴發(fā)與未伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的慢性精神分裂癥患者的血清S100B蛋白水平，并分析S100B蛋白水平與TD嚴(yán)重程度是否相關(guān)，從而探索星形膠質(zhì)細(xì)胞在TD發(fā)生、發(fā)展中可能產(chǎn)生的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 伴發(fā)與未伴發(fā)TD的慢性精神分裂癥患者（分別簡(jiǎn)稱：TD組，非TD組）均來(lái)自2008年6月至2008年10月北京回龍觀醫(yī)院的住院患者。TD組的入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第Ⅳ版 （diagnostic and statistical manual of men tal disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）總分≥2分；④總病程≥5年；⑤納入前12周內(nèi)抗精神病藥物劑量無(wú)變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器質(zhì)性疾病及其他神經(jīng)精神疾??；②納入前12周內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑。共40例，男27例，女13例；年齡36～60歲，平均 （48.50±6.15）歲；發(fā)病年齡16～39歲，平均（23.85±5.23）歲；總病程6～42年，平均（24.43± 9.06）年；住院次數(shù)（4.35±2.83）次；目前抗精神病藥治療折合氯丙嗪劑量（317.39±202.10）mg／d，其中典型抗精神病藥7例，氯氮平18例，利培酮11例，其他非典型抗精神病藥4例。

非TD組的入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）總分＝0分；④總病程≥5年；⑤納入前12周內(nèi)抗精神病藥物劑量無(wú)變化。排除標(biāo)準(zhǔn)同TD組。共55例，男38例，女17例；年齡34～60歲，平均（49.24±6.79）歲；發(fā)病年齡15～45歲，平均（22.76±5.52）歲；總病程7～41年，平均（25.25± 8.29）年；住院次數(shù)（4.36±1.97）次；目前抗精神病藥治療折合氯丙嗪劑量（326.55±182.91）mg／d，其中典型抗精神病藥4例，氯氮平28例，利培酮17例，其他非典型抗精神病藥6例。

正常對(duì)照組來(lái)自北京回龍觀醫(yī)院職工及昌平區(qū)社區(qū)健康居民，無(wú)精神疾病和其他遺傳性疾病家族史，非妊娠或哺乳期女性。共40名，男26名，女14名，年齡39～60歲，平均（46.32±5.69）歲。

TD組、非TD組與對(duì)照組年齡（F＝1.37）、性別比（χ2＝0.52）的差異圴無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TD組發(fā)病年齡、病程、首次住院年齡、目前抗精神病藥的種類及劑量、本次病程以及PANSS陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、總分與非TD組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究獲北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)定工具 ①TD評(píng)估：依據(jù)Schooler等［5］的TD研究診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，采用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評(píng)定TD嚴(yán)重程度；②精神狀況評(píng)估：采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)定精神癥狀。所有評(píng)定由2位主治以上職稱精神科醫(yī)師負(fù)責(zé)，經(jīng)一致性培訓(xùn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.80。

1.2.2 血清S100B蛋白濃度測(cè)定 6：30 AM～7：00 AM取空腹靜脈血 5 mL，4 h內(nèi)離心 （3000 g，10 min），分離血清，－80℃冰箱凍存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELSIA）檢測(cè)S100B蛋白濃度，每一樣本雙點(diǎn)測(cè)定，取平均值；所有樣本由同一人測(cè)定，批內(nèi)、批間差異分別為3%、5%。試劑盒由美國(guó)ADL公司提供，測(cè)定過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用 SPSS 11.5。kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)顯示數(shù)據(jù)為正態(tài)分布。3組間血清S100B濃度比較采用方差分析，并進(jìn)行LSD多重檢驗(yàn)兩兩比較。采用線性回歸分析血清S100B蛋白水平與臨床特征間的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 TD與非TD患者組、對(duì)照組的血清S100B蛋白濃度的比較 TD組、非TD組和對(duì)照組的血清S100B蛋白濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F＝53.07，P＜0.01），TD組和非TD組均高于對(duì)照組（P＜0.01），TD組高于非TD組（P＜0.01）。

總的患者組血清S100B濃度高于對(duì)照組 （t＝9.35，P＜0.01）。按性別分層分析，男女患者組和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F＝54.47，P＜0.01），男患者組血清S100B蛋白濃度高于女患者組［（0.17± 0.04）μg／L vs（0.14±0.03）μg／L，P＜0.01］；按服用抗精神病藥物分層，典型抗精神病藥物組、非典型抗精神病藥物組、氯氮平組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝1.19，P＞0.05）。故僅將性別作為協(xié)變量比較TD和非TD組的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組間的差異仍然存在（F＝11.62，P＜0.01）。見表1。

2.2 血清S100B蛋白濃度與患者臨床特征的關(guān)系

TD患者組中血清S100B蛋白濃度與AIMS總分正相關(guān)（r＝0.52，P＜0.01），以年齡、性別作為控制因素，兩者的相關(guān)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.50，P＜0.01）。在患者組中進(jìn)行血清S100B蛋白濃度與患者年齡、發(fā)病年齡、病程、PANSS評(píng)分的相關(guān)分析，未發(fā)現(xiàn)患者血清S100B蛋白濃度與年齡、病程、首次發(fā)病年齡、住院次數(shù)、抗精神病藥劑量、PANSS陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理癥狀分、總分存在相關(guān)（P＞0.05）；將TD組與非TD組分別進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)血清S100B濃度與上述臨床特征間存在相關(guān)（P＞0.05）。

3 討論

有學(xué)者提出，隨著非典型抗精神病藥物的推廣應(yīng)用，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia，TD）的發(fā)生率明顯下降［6］；但近年的研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物所致TD的發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，典型抗精神病藥TD年發(fā)生率約5.5%，非典型抗精神病藥為3.9%［7］。此外，有調(diào)查顯示，在發(fā)展中國(guó)家和歐洲，近一半的精神分裂癥患者采用典型抗精神病藥治療［8］。因而，有關(guān)TD發(fā)病機(jī)制及防治措施探索仍是精神病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

表1 TD組、非TD組和對(duì)照組的血清S100B蛋白濃度比較±s

表1 TD組、非TD組和對(duì)照組的血清S100B蛋白濃度比較±s

1）與對(duì)照組相比，經(jīng)t檢驗(yàn)，P＜0.012）與對(duì)照組相比，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，P＜0.013）與非TD組相比，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，P＜0.01

組別PANSS評(píng)分n S100B蛋白（μg／L）總患者組TD組非TD組對(duì)照組93 40 53 40陽(yáng)性癥狀12.57±4.99 12.58±5.33 12.56±4.77－陰性癥狀18.01±5.07 17.58±4.38 18.31±4.91－一般病理癥狀27.81±5.19 26.78±4.99 28.73±5.13－總分61.91±11.50 60.38±11.85 63.27±11.14－0.16±0.041）0.17±0.042）3）0.15±0.022）0.10±0.03

一直以來(lái)，諸多學(xué)者以多巴胺受體超敏、神經(jīng)元退行性變假說闡述TD的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。而近年來(lái)的證據(jù)顯示，后者能更好解釋TD臨床特征［9］。而S100B蛋白是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要成員，S100B蛋白濃度在生理水平對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，而高濃度導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［2］。本研究顯示，TD患者組、非TD患者組血清S100B蛋白濃度均高于對(duì)照組，但TD患者組S100B蛋白濃度較非TD患者組更高。這與Zhang等［4］對(duì)32例慢性精神分裂癥伴發(fā)TD患者的血清S100B濃度的研究結(jié)果一致。兩個(gè)研究結(jié)果均顯示TD患者血清S100B蛋白濃度與AIMS總分呈正相關(guān)。Zhang等［4］的研究與本研究在納入研究對(duì)象時(shí)存在一些差異，前者收集的非TD患者盡管排除了符合Schooler的TD的診斷［5］，但仍合并異常不自主運(yùn)動(dòng)癥狀（AIMS總分平均0.63），相關(guān)分析中是將TD和非TD組患者合并分析；本研究納入的非TD患者更為嚴(yán)格（AIMS總分＝0），而且，本研究結(jié)果還排除了組間使用藥物的差異或性別差異可能帶來(lái)的混雜影響。總之，上述兩個(gè)研究均一致提示，在慢性精神分裂癥患者中伴發(fā)TD患者的神經(jīng)元損傷可能比非TD患者更為突出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TD模型大鼠基底節(jié)系統(tǒng)神經(jīng)元凋亡顯著［9］。影像學(xué)研究結(jié)果提示，與非TD患者相比，TD患者基底節(jié)不僅存在更為顯著的結(jié)構(gòu)、容積改變，而且部分腦區(qū)或核團(tuán)間的連接異常更為顯著［1］。這些證據(jù)提示，TD的發(fā)生可能與相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元退行性變有關(guān)，而機(jī)體損傷和保護(hù)因素的失平衡可能在神經(jīng)元變性中作用關(guān)鍵。既往有研究顯示，T D患者的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平下降［10］、自由基代謝異常［11］，與S100B蛋白一樣支持TD患者神經(jīng)元變性。其機(jī)制可能是通過破壞線粒體，影響神經(jīng)元能量代謝；或通過降低抗氧化酶的活性、減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌［2］。

本研究結(jié)果顯示，總的患者組血清S100B蛋白濃度高于對(duì)照組，但并未發(fā)現(xiàn)S100B蛋白水平與患者的臨床特征存在相關(guān)。而Schmitt等［12］的研究顯示，在慢性長(zhǎng)期服藥治療的老年（平均64.5歲）精神分裂癥患者，血清S100B蛋白水平與正常對(duì)照相比有所升高，并與陰性癥狀顯著負(fù)相關(guān)；該研究推測(cè)，在急性發(fā)作的精神分裂癥患者中，血清S100B蛋白水平大幅度升高可能與疾病狀態(tài)關(guān)聯(lián)，但目前并無(wú)證據(jù)闡明S100B和疾病狀態(tài)的前后關(guān)系；隨著疾病的治療和癥狀的穩(wěn)定，S100B濃度有下降趨勢(shì)，但仍然高于健康對(duì)照，但與疾病臨床特征間的關(guān)系并不明確；在老年慢性患者中，血清S100B蛋白水平增高可能是繼發(fā)性或機(jī)體代償性上調(diào)，盡管濃度升高，但并未超過生理濃度范圍，這種升高對(duì)神經(jīng)元可能有一定保護(hù)作用［13］。本研究將TD患者組、非TD患者組單獨(dú)分析，均未發(fā)現(xiàn)S100B蛋白濃度與陰性癥狀存在相關(guān)，可能與所納入患者正處于疾病相對(duì)平穩(wěn)期有關(guān)。

本研究依據(jù)抗精神病藥物使用狀況進(jìn)行分層，并未發(fā)現(xiàn)各亞組間血清S100B蛋白濃度存在差異，提示在慢性患者中，不同類型的抗精神病藥物對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌S100B的影響無(wú)顯著差別。但有研究提示，氯氮平作為5-HT1A部分激動(dòng)劑，可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，增加S100B蛋白的分泌［13］。本研究中按性別分層，結(jié)果顯示，男性患者血清S100B蛋白水平顯著高于女性患者，推測(cè)可能與雌激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。由于雌激素的保護(hù)作用可能使神經(jīng)細(xì)胞損傷減少，而患者機(jī)體內(nèi)S100B蛋白不僅來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的分泌，還可能來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破壞釋放［14］，因而可能導(dǎo)致女性患者體內(nèi)S100B蛋白濃度低于男性。

有研究提示，精神分裂癥患者血腦屏障存在異常，其通透性增加，可能導(dǎo)致中樞S100B蛋白進(jìn)入外周的機(jī)會(huì)增加［15］；此外，S100B蛋白分子量為21 KDa，可以通過血腦屏障。已有研究證明，精神分裂癥患者腦脊液中S100B蛋白濃度與外周顯著相關(guān)，因而外周S100B蛋白濃度可間接反映中樞水平［16］。因此，本研究對(duì)于外周S100B蛋白的結(jié)果可推論到中樞S100B，提示其可能在TD發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。進(jìn)一步研究可檢測(cè)TD患者腦脊液中S100B蛋白濃度的變化并進(jìn)行隨訪觀察。

［1］Bai YM，Chou KH，Lin CP，et al.White matter abnormalities in schizophrenia patients with tardive dyskinesia：A diffision image study［J］.Schizophr Res，2009，109（2－3）：161－181.

［2］Tanaka Y，Koizumi C，Marumo T，et al.Serum S100B is a useful surrogate marker for long-term outcomes in photochemicallyinduced thrombotic stroke rat models［J］.Life Sci，2007，81（8）：657－663.

［3］Rothermundt M，Ohrmann P，Abel S，et al.Glial cell activation in a subgroup of patients with schizophrenia indicated by increased S100B serum concentrations and elevated myo-inositol［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31（2）：361－364.

［4］Zhang XY，Xiu MH，Chen DC，et al.Increased S100B serum levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia：association with dyskinetic movements［J］.J Psychiatr Res，2010，44（7）：429－433.

［5］Schooler NR，Kane JM.Research diagnoses for tardive dyskinesia［J］.Arch Gen Psychiatry，1982，39（4）：486－487.

［6］Miller DD，McEvoy JP，Davis SM，et al.Clinical correlates of tardive dyskinesia in schizophrenia： baseline data from the CATIE schizophrenia trial［J］.Schizophr Res，2005，80（1）：33－34.

［7］Correll CU， Schenk EM.Tardive dyskinesia and new antipsychotics［J］.Curr Opin Psychiatry，2008，21（2）：151－156.

［8］Gasquet I， Gury C， Tcherny-Lessenotet S， et al.Patterns of prescription of four major antipsychotics： a retrospective study based on medical records of psychiatric inpatients［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2005，14（11）：805－811.

［9］Andreassen OA， Jorgensen HA.Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats：Implications for tardive dyskinesia［J］.Prog Neurobiol，2000，61（5）：525－541.

［10］譚云龍，周東豐，鄒義壯，等.精神分裂癥遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者血清腦源性營(yíng)養(yǎng)因子水平研究［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2004，30（5）：332－334.

［11］譚云龍，周東豐，張向陽(yáng)，等.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者血漿超氧化物歧化酶、過氧化化氫酶、谷胱苷肽過氧化物酶活性及丙二醛水平的改變［J］.中華精神科雜志，2005，38（3）：166－168.

［12］Schmitt A，Bertsch T，Henning U，et al.Increased serum S100B in elderly chronic schizophrenic patients： Negative correlation with deficit symptoms［J］.Schizophr Res，2005，80（2－3）：305－313.

［13］Schroeter ML，Abdul-Khaliq H，F(xiàn)rühauf S，et al.Serum S100B is increased during early treatment with antipsychotics and in deficit schizophrenia［J］.Schizophra Res，2003，62（3）：231－236.

［14］Kondziella D，Brenner E，Eyjolfsson EM，et al.Glial-neuronal interactions are impaired in the schizophrenia model of repeated MK801 exposure［J］.Neuropsychopharmacology，2006，31（10）：1880－1887.

［15］Hari Manev，radmila Manev.S100B：an old neurotrophic factor with putative new roles in psychiatric illnesses［J］.J Psychiatr Res，2001，35（6）：347－350.

［16］Steiner J， Bielau H， Bernstein HG， et al.Increased cerebrospinalfluid and serum levelsofS100B in first-onset schizophrenia are not related to a degenerative release of glial fibrillar acidic protein，myelin basic protein and neuron-specific enolase from glia or neurones［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（11）：1284－1287.

A comparative study on serum S100B protein levels between chronic schizophrenic patients with and without tardive dyskinesia.

WANG Ning，TAN Yunlong，YANG Fude，WANG Zhiren，LI Jia，ZHENG Lili，ZHOU Dongfeng.Division of Biological Psychiatry Research Center，Beijing Huilongguan Hospital，Chang-ping District.Beijing 100096.China.Tel：010－62715511－6477.

Objective To investigate the role of S100B protein in the pathophysiology of tardive dyskinesia（TD） by analyzing the serum levels of S100B in schizophrenic patients with and without TD.Methods The serum S100B levels were examined by using enzyme-linked immuno-sorbent assay（ELSIA）in 95 schizophrenic patients with（TD group，n＝40）and without（non-TD group，n＝55）TD and 40 healthy volunteers（control group）.The serum S100B levels were compared among the three groups.Psychopathological symptoms were assessed by using the positive and negative syndrome scale （PANSS） and the severity of TD was evaluated using abnormal involuntary movement scale （AIMS）.Results There were significant differences in the serum S100B levels among TD ［（0.17±0.04）μg／L］，non-TD［（0.15±0.02）μg／L］and control［（0.10±0.03）μg／L］groups（F＝53.07，P＜0.01）.The S100B levels in patients with TD or without TD were significantly higher compared with controls（P＜0.01）.Moreover，the serum S100B levels in TD group were significantly higher than those in non-TD group（P＜0.01）.The serum S100B levels markedly correlated with the total score of AIMS（r＝0.52，P＜0.01）in the TD group.Conclusion The serum levels of S100B in patients with TD are significantly increased， which is positively correlated with the total score of AIMS，indicating dysfunction of glia cell might play key roles in pathophysiological mechanisms of TD.

Tardive dyskinesia S100B protein Schizophrenia

R749.3

A

2011－05－06）

（責(zé)任編輯：曹莉萍）

☆ 北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：7092047）；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81071086）

* 北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)研究中心（北京 100096）

（E-mail：yltan21＠126.com）

△ 北京大學(xué)第六醫(yī)院