李俊 綜述 鐘軍 審校

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率目前呈上升趨勢(shì)。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的75% ～80%，而ⅢA(N2)期約占所有NSCLC患者的20%。在TNM分期系統(tǒng)中，N是指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。NSCLC的N2期是指腫瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔及隆突下的淋巴結(jié)(均位于縱隔胸膜以內(nèi))。臨床分期中ⅢA(N2)期包括T1-3N2M0，屬于局部晚期。NSCLC的診斷和治療雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍然存在著不少爭(zhēng)論，我們就ⅢA(N2)期NSCLC診斷與治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 縱隔淋巴結(jié)診斷方法的進(jìn)展

縱隔淋巴結(jié)的檢查方法分無創(chuàng)和有創(chuàng)兩大類。無創(chuàng)檢查方法以CT及MRI較為常用。Toloza等［1］的研究顯示CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性分別為57%及82%。Kim等［2］的研究顯示MRI診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確度分別為53%、91%及86%。CT或MRI以淋巴結(jié)最短徑≥1 cm且無明顯鈣化為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有研究認(rèn)為該診斷標(biāo)準(zhǔn)不一定準(zhǔn)確，因此在定性方面存在一定缺陷［3］。細(xì)胞對(duì)18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取量與葡萄糖代謝率成正比，而惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和消耗高于正常組織，表現(xiàn)為18F-FDG聚集異常增加，在PET掃描顯像呈異常放射性濃聚影，因此在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定性診斷方面PET明顯優(yōu)于普通CT或MRI，但在解剖結(jié)構(gòu)定位方面卻不如后兩者。PET/CT將PET與CT圖像融合，具有定性與定位診斷雙重功能。Antoch等［4，5］的研究顯示PET/CT的敏感性、特異性、準(zhǔn)確度均優(yōu)于CT(92%、93%、92%vs 64%、83%、76%;P ＜0.001)，亦優(yōu)于 MRI(95%、92%、93%vs 79%、78%、79%;P ＜0.001)，因此目前無創(chuàng)檢查以PET/CT最為準(zhǔn)確。許多學(xué)者認(rèn)為縱隔鏡仍是最可靠的有創(chuàng)診斷方法。Zielinski［6］的研究顯示縱隔鏡檢測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性及準(zhǔn)確度分別為94.1%、100%及98%。Shrager等［7］認(rèn)為縱隔鏡檢查仍是目前診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。將各種檢測(cè)技術(shù)互補(bǔ)使用可進(jìn)一步提高分期的準(zhǔn)確性。但縱隔鏡在我國(guó)尚未普及應(yīng)用，因此縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷水平仍有待提高。

2 ⅢA(N2)期NSCLC手術(shù)治療的選擇

20世紀(jì)80年代以前，發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC被視為手術(shù)禁忌證。隨后的研究將NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為多個(gè)類型。Grunenwald等［8］將N2分為微小N2(mN2，術(shù)前未檢測(cè)到的N2)及臨床N2(cN2，術(shù)前經(jīng) CT或縱隔鏡檢測(cè)為N2)。Ruckdeshel等［9］根據(jù)縱隔淋巴結(jié)數(shù)目進(jìn)行分類:ⅢA1:術(shù)前術(shù)中未發(fā)現(xiàn)，術(shù)后病理確診N2;ⅢA2:術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2(單組轉(zhuǎn)移);ⅢA3:術(shù)前檢查為N2，有單組或多組轉(zhuǎn)移(不固定);ⅢA4:N2呈大塊狀［CT顯示縱隔淋巴結(jié)短徑＞2 cm，伴淋巴結(jié)胞膜外侵犯，有多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)組內(nèi)多個(gè)小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶存在者］/多組轉(zhuǎn)移表現(xiàn)(固定)。并且認(rèn)為:ⅢA1～3期患者可考慮手術(shù)，ⅢA4期患者無手術(shù)指征。ⅢA1～2期患者術(shù)后化療是必須的，術(shù)后放療仍需研究，術(shù)前化療尚不作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案;ⅢA3期患者如可切除可考慮新輔助化療后手術(shù)，以提高手術(shù)切除率和徹底性;ⅢA4期患者應(yīng)行綜合性治療。手術(shù)方案目前傾向以肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)為主，認(rèn)為其既可明確分期，又可減少術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，且對(duì)預(yù)后有較大影響。Casali等［10］研究認(rèn)為可手術(shù)切除患者中單站N2者預(yù)后好于多站N2者(5年生存率:35.4%vs 17.4%)。NCCN最新公布的2010 NSCLC臨床實(shí)踐指南［11］認(rèn)為:患者如能手術(shù)，在手術(shù)時(shí)應(yīng)行正規(guī)同側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù);T3(≥7 cm)N2M0者，仍建議在新輔助化療(放化療)后行是否適于手術(shù)的評(píng)估;而T3(侵襲性)N2M0者則推薦行根治性同步放化療，不再于中途評(píng)估手術(shù)切除的可能性。準(zhǔn)確的診斷有助于判斷ⅢA(N2)期NSCLC患者是否適于手術(shù)治療，部分不可手術(shù)的患者通過化療和(或)放療的綜合性治療亦有達(dá)到降低分期甚至手術(shù)切除的可能性，但仍需研究。

3 ⅢA(N2)期NSCLC術(shù)后放療的價(jià)值與爭(zhēng)議

術(shù)后放療(postoperative radiotherapy，PORT)適用于術(shù)后殘留、胸壁受侵、淋巴結(jié)探查不足等情況，對(duì)完全性切除Ⅰ、Ⅱ期患者的生存率表現(xiàn)為負(fù)面效應(yīng)，對(duì)完全性切除的N2期患者則未得出明確結(jié)論。1998年的PORT薈萃分析［12］就N2期患者能否獲益未得出結(jié)論，但因其個(gè)體資料差異較大，可信度受到眾多質(zhì)疑。ⅢA(N2)期NSCLC患者是否需行PORT目前雖仍未達(dá)成共識(shí)，但多項(xiàng)研究均顯示應(yīng)用現(xiàn)代放療技術(shù)的PORT有使患者得到生存獲益傾向。Lally等［13］的SEER研究顯示N2期患者可從PORT中獲益(5年總生存率:PORT 27%vs noRT 20%;P=0.0036)。ANITA研究［14］顯示在 pN2患者中，PORT組的中位生存期及5年生存率均高于術(shù)后觀察組(47個(gè)月vs 24個(gè)月;47%vs 34%;P ＜0.05)。Haruhisa等［15］研究顯示PORT 可使多站N2患者獲益(5年無病生存率:PORT 41%vs noRT 5.9%;P=0.022)。目前加速器治療已被普遍采用，3DCRT和IMRT既能提高腫瘤區(qū)照射劑量及腫瘤放射控制率，又能減少正常組織的放射性損傷。NCCN 2010 NSCLC臨床實(shí)踐指南中認(rèn)為:若身體狀況允許，pN2及切緣陽性者推薦行術(shù)后同步化放療;“偶然性”N2陽性患者推薦術(shù)后輔助化療序貫放療;推薦所有患者至少應(yīng)行三維適形放療［11］。

4 ⅢA(N2)期NSCLC的多學(xué)科綜合治療

4.1 以手術(shù)為主的綜合治療

1995年一篇薈萃分析初步確定了含鉑方案在輔助化療中的地位，隨后研究亦證明術(shù)后化療可使N2期患者獲益［16］，目前已基本達(dá)成共識(shí)。MD Anderson癌癥中心研究［17］顯示相比單獨(dú)手術(shù)組，接受新輔助化療的ⅢA期患者獲得了明顯中位生存期及3年OS改善(11個(gè)月vs 64個(gè)月;15%vs 56%;P＜0.008)，而SWOG-S9900實(shí)驗(yàn)［18］顯示ⅢA期患者誘導(dǎo)化療組與單獨(dú)手術(shù)組相比PFS及中位生存期獲益不明顯(33個(gè)月vs 21個(gè)月，P=0.098;50個(gè)月 vs 47個(gè)月;P=0.24)。新輔助化療加用放療或同步放化療是近年來綜合治療新動(dòng)態(tài)。RTOG-9309實(shí)驗(yàn)［19］顯示ⅢA(N2)期患者新輔助放化療后手術(shù)組與新輔助放化療后放療組相比較無進(jìn)展生存期占優(yōu)勢(shì)(12.8個(gè)月 vs 10.5個(gè)月;P=0.017)。EOPTC-08941［20］實(shí)驗(yàn)則認(rèn)為誘導(dǎo)化療后手術(shù)與誘導(dǎo)化療后放療方案相比未能提高ⅢA(N2)期患者的中位總生存期及5年總生存率(16.4個(gè)月 vs 17.5個(gè)月;15.7%vs 14%;P＞0.05)。新輔助治療能否使患者獲益仍需研究。而目前尚無新輔助治療和輔助治療比較的前瞻性隨機(jī)性研究報(bào)道。

4.2 無法手術(shù)的多學(xué)科綜合治療

20世紀(jì)80年代以前，單獨(dú)放療是無法手術(shù)切除NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效不佳。隨后研究顯示序貫放化療可延長(zhǎng)2～3個(gè)月的中位生存時(shí)間。RTOG-9410研究［21］認(rèn)為同步放化療優(yōu)于序貫放化療(MST:17.0個(gè)月vs 14.6個(gè)月;4年生存率:21%vs 12%;P=0.046)。目前認(rèn)為如能耐受治療毒性以同步治療為佳。CALGB-39801研究［22］認(rèn)為與同步放化療組相比誘導(dǎo)化療后同步放化療未能使患者獲益(中位生存期及2年生存率:12個(gè)月 vs 14個(gè)月;29%vs 31%;P＞0.05)，SWOG-0023研究［23］顯示同步放化療之后鞏固化療加易瑞沙與未加易瑞沙相比亦未使患者獲益(中位無進(jìn)展時(shí)間及中位總生存期:11個(gè)月vs 10個(gè)月;19個(gè)月vs 29個(gè)月，P＞0.05)，而MD Anderson癌癥中心［24］研究認(rèn)為與同步放化療比較新輔助化療之后同步放化療可使患者獲益(中位生存期及5年生存率:1.4年vs 1.9年;12%vs 25%;P ＜0.001)，EI-Shenshawy 等［25］的研究亦認(rèn)為同步放化療后鞏固化療組相比序貫放化療組可使患者得到更多獲益(中位生存期及2年生存率:19個(gè)月vs 13.6個(gè)月;43.7%vs 25%，P＜0.005)。目前使用的化療藥物仍是以鉑類為主。自RTOG-0324研究表明西妥昔單抗有效之后，分子靶向治療也成為研究的熱點(diǎn)。NCCN 2010 NSCLC臨床實(shí)踐指南推薦西妥昔單抗+NP方案用于PS 0～2分的局部晚期NSCLC的一線治療［11］。

總之，ⅢA(N2)期NSCLC根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不同治療方案的選擇也有所不同，因此治療前的準(zhǔn)確分期就顯得十分重要。選擇手術(shù)治療應(yīng)慎重，可手術(shù)的患者應(yīng)結(jié)合新輔助治療或輔助治療，對(duì)該類患者術(shù)后應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行PORT有獲益傾向。對(duì)不可手術(shù)切除的患者應(yīng)用化放療為主的多學(xué)科綜合治療是目前公認(rèn)的選擇。鉑類藥物為主的化療方案在NSCLS治療中的地位已經(jīng)得到確定，放療選擇三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療等現(xiàn)代精確放療技術(shù)可以明顯減少放療的副反應(yīng)、提高療效及患者的生存質(zhì)量。

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