薩仁格日樂
非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的80%,且近70%的患者確診時為不宜手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者。因此,姑息性化療成為這些患者的主要治療方法之一[1]。培美曲塞(pemetrexed,力比泰,Alimta)是種人工合成的多靶點抗代謝藥物,目前已用于多種惡性腫瘤的治療。我將結(jié)合本院及遼寧省腫瘤醫(yī)院于2008年1月至2009年5月間采用培美曲塞單藥治療復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者15例的體會報告如下。
2008年1月至2009年5月間入組患者共15例,男性10例,女性5例;年齡44~74歲,中位年齡58歲;均為經(jīng)病理學(xué)檢查確診、一線化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者,既往曾行NP、GP、TP等多次化療及易瑞沙靶向治療。病理分型:腺癌11例,鱗癌4例。根據(jù)國際TNM分期均為Ⅲ、Ⅳ期?;颊咭话闱闆r:KPS評分≥70,化療前肝功能、腎功能及血常規(guī)均正常,且有臨床評價的客觀觀察指標(biāo)。
將培美曲塞按500 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中給患者靜脈滴注10 min以上,靜脈滴注前后行生理鹽水沖管。應(yīng)用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg,2次/天,連服3天;用培美曲塞前1周口服善存(每片含葉酸400 μg)1片/天,1次/天,連服直到培美曲塞結(jié)束后21天,應(yīng)用培美曲塞前1周給予維生素B121 000 μg肌注,每9周1次,治療時常規(guī)使用止吐補(bǔ)液等支持治療。每3周重復(fù)直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。
按照WHO統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn),療效分為:完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(SD),進(jìn)展(PD)。以(CR+PR)/總例數(shù)×100%計算有效率(RR),以(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%表示臨床獲益率。
不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥毒性分級標(biāo)準(zhǔn),分為0~Ⅳ級。
15例中可評價療效者13例(另外2例只進(jìn)行1個周期治療,無法評價),CR 0例,PR 2例,SD 8例,PD 3例,疾病控制率76.9%(10/13),有效率(RR)為15.4%(2/13),臨床獲益率為76.9%(10/13)。1年生存率30.8% (4/13),其中3例至今仍然生存。
2008年3月~2009年5月,15例患者共完成51個周期化療,中位周期數(shù)為3個周期(范圍1~6個周期);其中完成6個周期者1例,5個周期者1例,4個周期者4例,3個周期者6例,2個周期者4例,1個周期者2例(失隨訪)。15例患者均可評價不良反應(yīng),培美曲塞的主要毒副作用為骨髓抑制,其中白細(xì)胞下降3例(20.3%),其中Ⅱ度2例,Ⅲ度1例;血小板下降2(13.3%),Ⅱ度和Ⅲ度各1例;血紅蛋白降低為2例(13.1%),Ⅱ度和Ⅲ度各1例。無明顯胃腸道反應(yīng)。總體不良反應(yīng)輕微,耐受性好,無治療相關(guān)性中斷出組病例。
培美曲塞是美國禮來公司開發(fā)的抗腫瘤新藥,是種人工合成的多靶點抗代謝藥物,它是葉酸的類似物,通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后,在葉酸多谷氨酸有活性的合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化成為多聚谷氨酸鹽。它的多聚谷氨酸鹽對多個葉酸依賴抑制作用有很強(qiáng)的抑制作用,包括胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶(ALCARFT),可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成,造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常,從而起到抗腫瘤作用[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn),培美曲塞對多種人類肺癌細(xì)胞系(如NCL-H460系和Calu-6系)以及移植到無胸腺小鼠的肺癌生長有抑制作用[1]。培美曲塞于2004年2月5日被美國食品與藥物管理局(Food and Durg Administraion,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)合化療作為不能手術(shù)的惡性胸膜間皮細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療。同年8月,F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。一項大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究(JMEI)于2003年初次報道,培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率與多烯紫杉醇相似,而副作用更低[2]。2006年美國國家綜合癌癥中心聯(lián)盟(National Comprehensive CancerNetwork,NCCN)非小細(xì)胞肺癌治療指南中二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌藥物有培美曲塞和多烯紫杉醇。培美曲塞能提供與多烯紫杉醇相近的療效,但不良反應(yīng)明顯減低,且補(bǔ)充葉酸、維生素及激素能降低副作用。2006年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of ClinicalOncology,ASCO)年會上再次報道JMEI研究隨訪2年后的更新分析,入組的571例患者中,試驗組接受單藥培美曲塞500 mg/m2治療,同時補(bǔ)充葉酸和維
生素B12,對照組接受多烯紫杉醇75 mg/m2治療。結(jié)果顯示,試驗組和對照組的緩解率分別為9.1%和8.8%,中位無進(jìn)展生存期均為2.9個月,中位生存期分別為8.3個月和8.0個月,1年生存率分別為33.1%和33.9%,兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義,進(jìn)一步證實初期得出的結(jié)論[2]。Hanna報道的一項隨機(jī)3期治療非小細(xì)胞肺癌實驗顯示,培美曲塞作為二線治療非小細(xì)胞肺癌與多西紫杉醇一樣有效(有效率分別為9.1%、8.9%,中位生存期為8.3個月和7.9個月)[3]。目前也可用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱、卡鉑、草酸鉑、順鉑方案一線治療非小細(xì)胞肺癌,總緩解率30%[4]。治療通常采用培美曲塞500 mg/m2,第1 天、21天為1個周期。本組研究選擇的病例均為Ⅲ、Ⅳ期,治療后無CR病例,只有2例PR,但疾病控制率高達(dá)76% (10/13),1年生存率30% (4/13),與國外報道相近。本組研究均給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12,不良反應(yīng)比較輕微,耐受性較好,沒有治療相關(guān)性中斷出組病例。
培美曲塞作用機(jī)制獨特,抗瘤譜廣,療效優(yōu)異,耐受性良好,臨床應(yīng)用范圍越來越廣,目前已用于多種惡性腫瘤的治療,包括惡性胸膜間皮細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤等。隨著培美曲塞及其他新的化療藥和靶向治療藥物用于臨床,晚期肺癌治療更趨于合理化、個體化,患者不僅可獲得更長的生存時間,而且生活質(zhì)量有明顯提高。
[1]孫 燕,周際昌主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:563~566.
[2]Demarinis F,Paul S,Hanna N,et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(18s):397.
[3]Hanna N,Shepherd FA,F(xiàn)ossella FV,et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Onco,2004,22 (9):1589.
[4]王 莉.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌〔J〕.癌癥進(jìn)展,2006,4(5):440.