任 綺

運(yùn)動與心肌間質(zhì)重塑研究進(jìn)展

任 綺

心臟重塑主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外間質(zhì)重塑。細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶家族對心肌間質(zhì)重塑發(fā)揮較大的作用，參與了運(yùn)動性心臟重塑的生理病理發(fā)展過程。近年來許多研究致力于闡明運(yùn)動性心肌間質(zhì)和血管重塑之間的關(guān)系。

心臟重塑;運(yùn)動;腫瘤壞死因子α;基質(zhì)金屬蛋白酶

心臟由心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及其脈管系統(tǒng)組成。心肌細(xì)胞及其周圍的細(xì)胞外基質(zhì)、血管重塑貫穿著心臟生理病理重塑的全過程。運(yùn)動可以促使心肌細(xì)胞呈現(xiàn)重塑的適應(yīng)性反應(yīng)，也可以引起心肌間質(zhì)成分的改建和血管重塑。本文重點(diǎn)介紹運(yùn)動對心肌間質(zhì)和血管重塑的研究進(jìn)展。

1 運(yùn)動與心肌間質(zhì)重塑

心肌間質(zhì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)構(gòu)成心臟受力的網(wǎng)絡(luò)框架，其成分重塑對心臟的僵硬度、順應(yīng)性等心功能指標(biāo)都有一定的影響。心肌間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的張力和回彈性會直接影響心臟舒張和收縮的僵硬度，適宜的細(xì)胞外基質(zhì)重建對維持心臟結(jié)構(gòu)和功能具有非常重要的作用，心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)行性破壞會使心臟收縮失去協(xié)調(diào)性、室壁順應(yīng)性降低。心肌間質(zhì)重塑會影響心肌細(xì)胞間的電耦聯(lián)作用，可能是心功能障礙和心臟微損傷的機(jī)制之一。運(yùn)動會引起心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重建，運(yùn)動超負(fù)荷導(dǎo)致內(nèi)部膠原纖維層增厚類似于壓力超負(fù)荷肥厚心臟的間質(zhì)結(jié)構(gòu)超強(qiáng)度運(yùn)動負(fù)荷可使心肌束間、心肌細(xì)胞間以及小動脈和毛細(xì)血管間不同類型膠原大量顯著增生，接近壓力超負(fù)荷模型［1］。對于不同運(yùn)動強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間對心肌間質(zhì)重塑調(diào)控機(jī)制的研究仍有待進(jìn)一步深入。

2 心肌間質(zhì)重塑的調(diào)節(jié)因素

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶家族與心肌間質(zhì)重塑

基質(zhì)金屬蛋白酶超家族(MMPs)是心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑的始動因子，能特異地降解細(xì)胞外基質(zhì)成份，在心肌間質(zhì)重塑的病理生理過程中起重要作用［2］。MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)并參與調(diào)節(jié)膠原的合成，MMPs表達(dá)增高同時(shí)伴隨心肌纖維化的增多?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)可以特異性抑制MMPs活性。MMPs/TIMPs的表達(dá)平衡對于膠原代謝的平衡至關(guān)重要，可以維持正常心肌ECM的合成與分解。運(yùn)動訓(xùn)練可以降低梗死心肌中TIMP1的蛋白表達(dá)量，通過調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs平衡促進(jìn)心臟功能恢復(fù)。Petra Büttner等人用基因芯片、實(shí)施PCR等技術(shù)研究急性運(yùn)動對白細(xì)胞內(nèi)多個(gè)基因表達(dá)的影響，5名受試者用跑臺進(jìn)行80% 最大吸氧量力竭運(yùn)動，2周后在進(jìn)行60%最大吸氧量的中等強(qiáng)度運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)MMP 9的基因表達(dá)所有基因當(dāng)中增加最大基因之一，提示運(yùn)動可以促進(jìn)MMP 9的基因表達(dá)［3］。Saenz AJ等人新近報(bào)道一系列檢測心肌損傷的標(biāo)志物相關(guān)性，在2005年波士頓馬拉松比賽后運(yùn)動員的血清MMP 9顯著增加超過臨界值［4］。MMPs參與心肌間質(zhì)重塑過程受到多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，運(yùn)動、缺血性損傷、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素均可誘導(dǎo)大量MMPs表達(dá)，具體機(jī)制目前尚不清楚。

2.2 細(xì)胞因子與心肌間質(zhì)重塑

MMPs活性受到以下三方面的控制:轉(zhuǎn)錄水平、酶原的活化及其內(nèi)源性抑制劑TIMPs的抑制。炎性細(xì)胞因子、激素和生長因子可以誘導(dǎo)或刺激MMPs的轉(zhuǎn)錄水平增加，例如白介素 1、IL 6、TNF α、表皮生長因子、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子。大多數(shù)MMPs在正常成人組織中低水平表達(dá)，在心肌代償性重塑的初期，炎性細(xì)胞因子TNF α可以促進(jìn)MMPs的基因活化和表達(dá)，MMPs上調(diào)可以促使心肌細(xì)胞的即早基因表達(dá)異常［5］。心臟過表達(dá)TNF α可以導(dǎo)致左心室功能紊亂和擴(kuò)張，主要與增加MMP表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)重建有關(guān)，抑制TNF α合成可以阻斷左心室功能紊亂，同時(shí)導(dǎo)致MMP表達(dá)下調(diào)［6］。心肌組織自分泌的TNF α所產(chǎn)生的負(fù)面效應(yīng)和MMPs關(guān)系密切，TNF α的細(xì)胞毒效應(yīng)引起心肌細(xì)胞凋亡和壞死，［4］纖維結(jié)締組織增生填充丟失的心肌細(xì)胞，心室重塑促使心肌僵硬度增加、順應(yīng)性下降的特征性改變和心功能。運(yùn)動訓(xùn)練可以上調(diào)TNF α和受體水平，說明MMPs、TNF α、心臟重塑之間存在關(guān)聯(lián)。心臟的MMPs、TIMPs和TNF α還可參與多種運(yùn)動引起的心肌細(xì)胞、血管、細(xì)胞外基質(zhì)重塑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級聯(lián)反應(yīng)，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)心臟重塑的生理病理過程。

2.3 生物活性分子與心肌間質(zhì)重塑

壓力超負(fù)荷和牽拉刺激可以激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生Ang II，通過JAK－STAT、MAPK信號通路誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子B和激活蛋白1轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)MMPs合成和分泌，引起心肌間質(zhì)重塑。Ang II的促肥大作用也能經(jīng)由下游的TGF β信號途徑發(fā)揮作用，間接誘導(dǎo)心臟纖維化。Ang II受體還可以調(diào)節(jié)TNF α分泌，并由TNF α介導(dǎo)Ang II誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放MMP 2。研究證實(shí)運(yùn)動時(shí)心臟產(chǎn)生的腦鈉素、去甲腎上腺素和兒茶酚胺可以影響 MMPs的活性，通過誘導(dǎo) MMPs和TIMPs表達(dá)失衡，導(dǎo)致心肌間質(zhì)重塑。雖然不清楚NE是否直接激活MMPs，但可以確定NE參與ET 1、TGF β信號途徑促進(jìn)MMP表達(dá)。劇烈運(yùn)動使機(jī)體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，超氧負(fù)離子與氧化亞氮相互作用生成過的氧亞硝酸鹽可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。過量的活性氧可以促發(fā)細(xì)胞功能紊亂、脂質(zhì)過氧化作用和DNA變異，引起細(xì)胞損傷或死亡。當(dāng)過量活性氧生成時(shí)，如果體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)不能及時(shí)清除自由基，可以激活ERK、p38MAPK和JUN等幾種MMPs調(diào)節(jié)酶的活性，活化多個(gè)心肌間質(zhì)重塑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)酶和轉(zhuǎn)錄因子，引起細(xì)胞外基質(zhì)改建。

3 小結(jié)

心肌間質(zhì)重塑在心臟生理性、病理性重塑中具有復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和調(diào)節(jié)機(jī)制，細(xì)胞外基質(zhì)降解增多的標(biāo)志物水平和膠原過度合成的標(biāo)志物水平升高都與心功能受損和不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)。目前心肌間質(zhì)重塑與運(yùn)動心臟的結(jié)構(gòu)和生理功能的研究報(bào)道較少，在控制和逆轉(zhuǎn)病理性心臟重塑、運(yùn)動調(diào)控心肌間質(zhì)的機(jī)制尚待深入研究。闡明運(yùn)動性心臟重塑過程中MMPs、TNF α等因子的相互作用在病理性心肌重塑中病理生理機(jī)制，利用可代表膠原降解血清標(biāo)志物，如MMPs水平，與潛在心肌間質(zhì)重塑過程的相對程度結(jié)合，可為臨床心血管疾病的運(yùn)動療法、尋求理想的生理生化指標(biāo)執(zhí)行有效的醫(yī)務(wù)監(jiān)測等研究提供理論依據(jù)。

［1］田振軍.運(yùn)動心臟生物學(xué)研究［M］.北京:科學(xué)出版社，2006.

［2］FRANCIS G.SPINALE.Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases:Influence on Cardiac Form and Function［J］.Physiol Rev，2007，87:1285 －1342.

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［4］Saenz AJ，Lee —Lewandrowski E，Wood MJ，et al.Measurement of a plasma stroke biomarker panel and cardiac troponin T in marathon runners before and after the 2005 Boston marathon［J］.Am.J.Clin.Pathol.，2006，126(2):185 －189.

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［6］Kadokami T，F(xiàn)rye C，Lemster B，et al.Anti tumor necrosis factor—alpha antibody limits heart failure in a transgenic model［J］.Circulation，2001，104:1094－1097.

Advance of Myocardial ECM Remodeling and Exercise Training

REN Qi
(Physical Education and Sports Science School，South China Normal University，Guangzhou Guangdong，510631)

Cardiac remodeling manifested it as cardiomyocyte hypertrophy，extracellular collagen matrix(ECM)remodeling.The cytokines and matrix metalloproteinases(MMPs)are being increasingly recognized as key players in pathophysiologic process and taking part in the exerciseinduced cardiac remodeling.Recent researches have attempted to elucidate underlying molecular mechanisms of exercise－induced cardiac ECM remodeling.

cardiac remodeling;exercise training;tumor necrosis factor α;matrix metalloproteinase

G804.49

A

1003-983X(2011)04-0405-02

2011-02-20

任 綺 (1974－)，女，河北張家口人，博士，講師，研究方向:運(yùn)動與心血管功能.

華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，廣東廣州510631