李致寶 ，韋少平 ，夏中生，許朝芳，張麗娟 ，柯 敏

（1．廣西化工研究院，廣西 南寧 530001;2．廣西大學(xué)動物科技學(xué)院，廣西 南寧 530005）

吡啶甲酸鉻的研究概述及其應(yīng)用進展

李致寶1，韋少平1，夏中生2，許朝芳1，張麗娟1，柯 敏1

（1．廣西化工研究院，廣西 南寧 530001;2．廣西大學(xué)動物科技學(xué)院，廣西 南寧 530005）

鉻是人和動物的必需微量元素。而對效力高，吸收率好的鉻源營養(yǎng)添加劑——吡啶甲酸鉻的研究應(yīng)用已經(jīng)有近20年的時間。本文對吡啶甲酸鉻近些年來的有關(guān)基礎(chǔ)研究、合成工藝及應(yīng)用研究作概括性的簡介。

吡啶甲酸鉻;營養(yǎng)添加劑;合成工藝;應(yīng)用研究

1 鉻及吡啶甲酸鉻的性質(zhì)

鉻（chromium）是原子序數(shù)為24，質(zhì)地硬而脆的銀灰色的過渡性金屬元素。自1797年法國一位化學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)以來，一直被認為是對人畜都有害的礦物元素。隨著研究的進展，到20世紀70年代，人類才認識到鉻是人和動物[1～2]的必需微量元素。1959年，Shwartz＆Mertz首次從啤酒酵母中分離出葡萄糖耐受因子 （GTF），并證實鉻是GTF 的主要活性成分。鉻有 3 種價態(tài):Cr2＋、Cr3＋、Cr6＋，其中 Cr6＋毒性最大。 Cr3＋是鉻在體內(nèi)存在的穩(wěn)定形式，其化合物參與骨骼形成和蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝及胰島素的生化過程，對血紅蛋白合成及造血過程具有促進作用。Cr6＋在體內(nèi)則影響糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝，抑制谷胱甘肽還原酶的活性，與氧形成氧化鉻，奪取血中部分氧氣，導(dǎo)致機體缺氧，引起代謝障礙。

鉻源分為無機鉻和有機鉻。無機鉻（如硫酸鉻、三氯化鉻等）生物活性非常低，生物利用率0．4%～3%左右，而有機鉻的生物利用率是前者的10倍以上，達10%～25%[3]。目前，市場上有機鉻主要有吡啶甲酸鉻、酵母鉻、煙酸鉻。吡啶甲酸鉻（Chromium Picolinate）又稱吡啶羧酸鉻，皮考啉酸鉻，是吡啶甲酸與Cr3＋化合物的絡(luò)合物，分子式:Cr（C6H4NO2）3，分子量:418．33，系紫紅色結(jié)晶性細小粉末，流動性良好，常溫下穩(wěn)定，微溶于水，不溶于乙醇，屬于脂溶性非電解質(zhì)，可順利通過細胞膜直接作用于組織。對Wistar大鼠的口服LD50大于 5000mg·kg－1BW，毒性甚微，使用安全，目前被認為是人類最好的補鉻制劑，也是畜禽補鉻的理想添加劑。

2 吡啶甲酸鉻的生物學(xué)功能

Mertz曾報道 GTF是一種以煙酸－Cr－煙酸為軸線，以 Glu，Gly，Cys等為配位體的物質(zhì)，1993 年他發(fā)現(xiàn)GTF可提高豬胰島素的活性，認為GTF是胰島素的增強劑[4]。鉻是GTF的主要活性成分，其最主要的生理機能是通過GTF協(xié)助或增強胰島素（Insulin）在體內(nèi)的功能作用而影響蛋白質(zhì)、脂肪、糖等多種營養(yǎng)物質(zhì)的代謝[5]。有研究證明，補充吡啶甲酸鉻影響機體的葡萄糖代謝和胰島素的靈敏度。Amoikon等利用靜脈葡萄糖耐量檢測和注射胰島素檢測的傳統(tǒng)方法，證明了吡啶甲酸鉻對葡萄糖代謝的影響[6]。在動物高強度生長期，鉻不僅可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝，而且還可作為免疫調(diào)節(jié)劑來影響動物的健康與生長性能[7～8]。

眾所周知，胰島素對葡萄糖的作用很大。胰島素可促進葡萄糖在體內(nèi)的利用?？茖W(xué)家認為，GTF可能是通過啟動胰島素和細胞膜之間二硫鍵的連接而促進胰島素與其靶器官（肌肉、脂肪組織）上特異受體相結(jié)合。當(dāng)胰島素與其特異受體結(jié)合后，細胞對血液中葡萄糖和氨基酸的攝入量增加。在生長激素及類胰島素生長因子的作用下，細胞利用攝入的葡萄糖和氨基酸，驅(qū)動蛋白質(zhì)的合成及肌肉組織的生長、發(fā)育。NRC于1997年指出:在調(diào)節(jié)人和實驗動物的血糖和免疫反應(yīng)方面，鉻是起重要作用的微量元素。而吡啶甲酸鉻是有機鉻中唯一得到美國國家安全認可的鉻源保健品[9]。

3 吡啶甲酸鉻的合成工藝

吡啶甲酸鉻一般是由甲基吡啶氧化成吡啶甲酸，再與三價鉻化合物絡(luò)合而成。目前甲基吡啶氧化的方法很多，主要有[10]:

3．1 化學(xué)氧化法

化學(xué)氧化法包括高錳酸鉀、臭氧和硝酸作氧化劑氧化。不少廠家是將2-甲基吡啶溶于水，激烈攪拌下分批加入高錳酸鉀等氧化劑，之后加鹽酸調(diào)pH值，再用苯提取，產(chǎn)品收率65%。王海棠等[11]通過添加相轉(zhuǎn)移催化劑和冰醋酸提取劑等改進方法，使得反應(yīng)產(chǎn)率提高15%以上，2-吡啶甲酸的收率達82．37%。使用化學(xué)氧化法生產(chǎn)吡啶甲酸，成本高，生產(chǎn)中會產(chǎn)生大量廢液，污染環(huán)境;氧化劑在酸、堿條件下對設(shè)備腐蝕，發(fā)達國家已經(jīng)逐漸淘汰。臭氧氧化法對設(shè)備無腐蝕，三廢少，收率較高，缺點是需要特殊的臭氧發(fā)生器，難以大規(guī)模生產(chǎn)。

3．2 微生物發(fā)酵氧化法

利用微生物細菌發(fā)酵作用，可以將雜環(huán)上的甲基氧化成羧基。Ishikawa T等[12]在玫紅球菌sP·NS156的存在下，于30℃發(fā)酵230h，甲基吡啶在相同條件下發(fā)酵，吡啶甲酸的產(chǎn)率能達到90%以上。微生物發(fā)酵制備吡啶甲酸，條件溫和，成本低，轉(zhuǎn)化率高，不污染環(huán)境。但是，其生產(chǎn)周期過長，規(guī)?；a(chǎn)具有一定困難。

3．3 氣相氧化法

氣相氧化法是將甲基吡啶在300～450℃變成蒸氣，再與氨氣、水蒸汽、空氣或者氧氣混合經(jīng)過催化劑層，氧化生成吡啶甲腈，吡啶甲腈控制水解生成吡啶甲酰胺和吡啶甲酸。氣相氧化法溫度高，能源消耗大，反應(yīng)難于控制，容易產(chǎn)生焦油和有害氣體，催化劑對原料要求純度高。

3．4 電解氧化法

電解氧化制備吡啶甲酸是在有隔膜的電解槽的陽極進行。電解質(zhì)、隔膜很重要，而電極導(dǎo)電性與耐腐蝕性影響電解效率和電極壽命，這兩方面的影響直到20世紀80年代才得到解決。李克昌等[13]以平板網(wǎng)狀 PbO2／Ti（1cm×2．5cm）為陽極，Ni板（1cm×3cm）為陰極，陽極室和陰極室用國產(chǎn)CM-001質(zhì)子交換膜隔開，飽和KC l甘汞電極為參比電極，通過魯金毛細管與陽極相連，陽極液為2-甲基吡啶和H2SO4的水溶液，陰極液為10%NaOH水溶液，電解氧化2-甲基吡啶，選擇性達96．88%。對于選擇性來說，電解反應(yīng)的最佳條件應(yīng)該是:40℃，1．0mol·L－1H2SO4，0．5mol·L－12-甲 基吡啶和陽極電位1．95V。電解氧化法具有條件溫和，生產(chǎn)成本低，三廢少的優(yōu)點，是今后化工發(fā)展的方向之一。

4 吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究

吡啶甲酸是人和哺乳動物肝臟、腎臟內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸代謝產(chǎn)物，并大量存在于牛奶等食物中，其與Cr3＋緊密結(jié)合成穩(wěn)定的化合物吡啶甲酸鉻，可以被人體很好地吸收。因此吡啶甲酸鉻是一種被衛(wèi)生部所允許的、能添加到保健食品中的功效成分，是公認的理想的鉻源補充劑，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、保健食品和飼料添加劑。

4．1 在醫(yī)藥保健食品上的應(yīng)用

作為醫(yī)藥和保健食品添加劑，吡啶甲酸鉻的主要功效:降糖減肥、強肌健體、增強免疫力。吡啶甲酸鉻在國內(nèi)現(xiàn)有文獻中應(yīng)用研究的報道很少。但是早在2003年衛(wèi)生部已經(jīng)確定了保健食品中吡啶甲酸鉻含量的測定方法。標(biāo)準中明確吡啶甲酸鉻可以功效成分添加于片劑或膠囊等保健食品中，對糖尿病患者有重要的輔助治療作用[14]。作為營養(yǎng)補充劑，在《營養(yǎng)素補充劑申報與評審規(guī)定》中三價鉻每人每天最低攝入量15μg，最高攝入量150μg[15]。吡啶甲酸鉻作為鉻源的礦物質(zhì)化合物列在名單中。

在發(fā)達國家如美國對吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究，主要著眼于糖尿病患者研究。

蔣曉麗[16]引用 Scrip 2004（2965）22 介紹表明，美國Nutrition 21公司已經(jīng)對吡啶甲酸鉻進行了應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)作為胰島素輔助因子補充劑，吡啶甲酸鉻可用于治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。該公司公布的數(shù)據(jù)還顯示該補充劑可顯著減輕非典型抑郁癥患者的嗜糖癖好，這種癖好是非典型抑郁癥的一種典型癥狀。在為期8周的雙盲研究中 113 例患者隨機接受吡啶甲酸鉻（400μg·d－1，2周，隨后 600μg·d－1，6 周）或安慰劑。結(jié)果顯示盡管與基線相比兩組均有顯著改善 （P＜0．0001），但在改善嗜糖癖好、體重改變、強迫性思想和拒絕敏感等方面治療組明顯好于安慰劑組 （P＜0．05）。Julie Martin等[17]在糖尿病Ⅱ型的被試者中添加1000μg·kg－1吡啶甲酸鉻，6 個月的實驗研究表明吡啶甲酸鉻實驗組明顯增強胰島素的敏感性（P＜0．05），改善被試患者血糖代謝。

4．2 作為飼料添加劑的應(yīng)用

吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究最多還是作為飼料添加劑在畜禽業(yè)上的研究。目前，畜禽對鉻的需要量還沒有具體的標(biāo)準，一般應(yīng)用的添加劑量為10－6級?，F(xiàn)有的試驗研究表明添加吡啶甲酸鉻對畜禽可表現(xiàn)出較好的應(yīng)用效果:促進動物的生長，改善畜產(chǎn)品品質(zhì)，特別是酮體品質(zhì)，提高母畜的繁殖性能，增加產(chǎn)仔數(shù)，使內(nèi)分泌系統(tǒng)功能完善，增強機體的免疫力及抗應(yīng)激能力。

Page等[18]報道在豬的肥育飼糧中補加200μg·kg－1吡啶甲酸鉻，可明顯改善胴體品質(zhì)和提高瘦肉率，降低背膘厚度，結(jié)果與β-興奮劑相似但不如注射生長激素的效果。補鉻可以提高豬內(nèi)源生長激素的濃度[18]。吳文婕等[19]將吡啶甲酸鉻、煙酸鉻、酵母鉻分別以 0．2mg·kg－1的濃度添加到生長育肥豬飼料中，結(jié)果顯示，這3種有機鉻對生長肥育豬的日增重、料重比的差異顯著（P＜0．05）。現(xiàn)在一般認為:為了提高豬胴體品質(zhì)時，在肥育期最后的6～9周添加鉻最好，而添加的劑量以200μg·kg－1為佳。

Ward等[20]研究發(fā)現(xiàn)在3周齡肉雞日糧中添加0．2mg·kg－1吡啶羧酸鉻可增加酮體蛋白質(zhì)含量和減少脂肪含量。張敏紅[21]的研究表明，日糧中添加800μg·kg－1有機鉻（吡啶甲酸鉻），可使 56d 齡肉雞體重、日增重、飼料轉(zhuǎn)化率分別提高 7．5%、11．9%、6．5%，表明給飼養(yǎng)于高溫條件（30～35℃）下的肉雞補鉻可提高增重和飼料轉(zhuǎn)化率。這與Nam等的報告結(jié)果相似[22]。楊恒偉等[23]在對照組基礎(chǔ)上添加0．25mg·kg－1吡啶羧酸鉻、0．50mg·kg－1吡啶羧酸鉻、0．25mg·kg－1檸檬酸鉻、0．50mg·kg－1檸檬酸鉻。試驗分為2個階段:生長前期（1～28d齡），生長期（29～42d 齡）。 生長期，與對照組相比，僅 0．50 mg·kg－1吡啶羧酸鉻顯著提高了日增重 （P＜0．05），降低了料重比（P＜0．05），從全期來看具有相同的結(jié)果。 與對照組相比，0．50 mg·kg－1檸檬酸鉻和 0．50 mg·kg－1吡啶羧酸鉻都顯著提高了肉雞生長前期的腿肌率（P＜0．05），對生長期無顯著效果。

吡啶甲酸鉻的研究主要集中在常見的飼養(yǎng)動物，在反芻動物上用有機鉻的研究以牛居多，并且主要研究其抗應(yīng)激及提高免疫力的作用。至于在其他數(shù)量較少的動物上的研究陸續(xù)也有報道，但遠沒有在豬雞上的研究深入，許多實踐問題還有待以后的探討。

5 展望

目前人們對吡啶甲酸鉻的研究越發(fā)感興趣，研究也越來越深入。吡啶甲酸鉻的作用引起了人們特別是糖尿病研究人員的關(guān)注。在畜牧業(yè)應(yīng)用上的深入研究，也促進了吡啶甲酸鉻的推廣使用。但在實際生產(chǎn)與應(yīng)用上，由于生產(chǎn)成本高，造成最終產(chǎn)品的高價格，從而影響了吡啶甲酸鉻的使用面。另外部分人對三價鉻的安全性認識不足和擔(dān)心也制約了吡啶甲酸鉻的應(yīng)用。隨著科學(xué)家對吡啶甲酸鉻基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的深入及產(chǎn)品的推廣，我們有理由相信吡啶甲酸鉻的應(yīng)用將更為廣泛，更能發(fā)揮其應(yīng)有的作用。

[1] Jeejebhoy，K．N．，Chu， R．C．，Marliss，E．B．， Greenberg，G．R．＆ Bruce-Robertson， A．Chromium deficiency，glucose intolerance and neuropathy reversed by chromium supplementation in a patient receiving long-term total parenteral nutrition[J]．American Journal of Clinical Nutrition， 1977，30:531-538．

[2] Shwartz，K．＆ Mertz，W．Chromium（Ⅲ） and the glucose tolerance factor [J]．Archives of Biochemistry and Biophysiology，1959，85:292-295．

[3] Mowat DN，et al．Biochemistry Molecular Biology，1997，118:117-121．

[4] Mertz， W．chromium in human nutrition:a review[J]．J．Nutr．， 1993，123:626-633．

[5] Mordenti，A．，Piva， A．＆ Piva，G．Chromium in animal nutrition and possible effects in human health[J].In Biotechnology in the Feed Industry，Proceedings of Alltech’s Thirteenth Annual Symposium．1997，227-240．

[6] Amoikon，E．k．Fernandez，J．M．，Southern，L．L．et al．Effect of chromium tripicolinate on growth，glucose tolerance，insulin sensitivity，plasma metabolites，and growth hormone in pigs[J]．J．Anim．SCI．， 1995，73:1123-1130．

[7] Chang， G．X．，Mallard，B．A．，Mowat，D．N．＆ Gallo，G．F．Effect of supplemental chromium on antibody responses of newly arrived feeder calves to vaccine and ovalbumin[J]．Canadian Journal of Veterinary Research，1995， 60:140-144．

[8] Subiyatno．A．et al．J．Dairy Sci．1996．79:1436-1445．

[9] 郭亮，張敏紅．吡啶甲酸鉻的毒理學(xué)安全性研究進展[J]．飼料博覽（技術(shù)版），2008，（5）:22-24．

[10] 張永華，張國璽，高紅核．吡啶甲酸合成方法綜述[J]．首都師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2007，28（3）:50-52．

[11] 王海棠，王詠心，潘志權(quán)．一種合成2-吡啶甲酸的新方法[J]．湖北化工．2001，（2）:26-27．

[12] Ishikawa T，Maeda K，Mukohara Y，et a l．Manufacture of nicotinic acids from 3-picolines with rhodococcus and the rhodococcus SP·NS156 [P]．JP 0723792，1995．

[13] 李克昌，張恒彬，劉佳，曹學(xué)靜．2-甲基吡啶的電氧化研究[J]．分子科學(xué)學(xué)報， 2005，21（3）:6-10．

[14] GB／T 5009．195-2003，保健食品中吡啶甲酸鉻的測定[S]．

[15] 蔣曉麗．鉻補充劑可減輕嗜糖癖好 [J]．國外醫(yī)訊，2004，（9）:16-17．

[17] Julie Martin， Zhong Q．Wang， Xian H．Zhang，et al．Chromium Picolinate Supplementation Attenuates Body Weight Gain and Increases Insulin Sensitivity in Subjects With Type 2 Diabetes[J]．diabetes care，2006，29（8）:1826-1832．

[18] Page T．G．，Southern，L．L．，Ward，T．L．et al．Effect of chromium picolinate on growth and serum and carcass traits of growing～finishing pigs[J]．J Anim．Sci．， 1993，71:656-662．

[19] 吳文婕，邊連全，王昕陟．不同能量水平下3種有機鉻對生長肥育豬生長性能及胴體品質(zhì)的影響[J]．2008，29（23）:30-32．

[20] Ward T．L，et al．Effects of dietary on growth， nitrogen balance and body composition of growing broier chicks[J]．Poult Sci．，1993， 72（Suppl．1）:37（Abstr）．

[21] 張敏紅．吡啶羧酸鉻對畜禽抗高溫、高產(chǎn)生理性應(yīng)激效果的研究[J]．飼料博覽，2000，（12）:31-33．

[22] Nam．K．T．，et al．the effects of dietary chromium on broiler chicks under heat stress [J]．Proceeding of World’s Poultry congress， 1996，79:1278．

[23] 楊恒偉，楊維仁，楊在賓，等．日糧中添加有機鉻對肉仔雞生產(chǎn)性能和屠體指標(biāo)的影響 [J]．中國糧油學(xué)報，2010，（6）:86-89．

Research Summary on Chromium Picolinateand its Application

LI Zhi-bao1， WEIShao-ping1， XIA Zhong-sheng2，XU Zhao-fang1， ZHANG Li-juan1， KE Min1， WENG De-hong1
（1．Guangxi Research Institute of Chemical Industry， Nanning 530001，China;2．College of Animal Science and Technology， Guangxi University， Nanning 530005，China）

Chromium was essential trace elements for human and animal．Chromium picolinate，as one of organic chromium compounds，had been the popular Cr supplement．This review summarized the biological function， synthesis technology and application research of chromium picolinate， so that provided the theory background for further research．

chromium picolinate;nutrition additives;synthesizing technology;applied research

TQ 253.21

A

1671-9905（2011）07-0011-04

2011-04-15