殷 飛，儲(chǔ)照虎

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽蕪湖241000)

近年來，隨著對(duì)MS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，加之神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，MS的治療也有了巨大的突破，新的治療方法有①干擾素β。②硫唑嘌呤。③醋酸格拉太咪爾。④單克隆抗體。⑤米諾環(huán)素。⑥干細(xì)胞移植。⑦維生素D?，F(xiàn)對(duì)其治療方法綜述如下。

1 干擾素β

干擾素 β(interferon-2beta，IFN2β)主要通過抑制T淋巴細(xì)胞向腦內(nèi)遷徙，抑制巨噬細(xì)胞激活和其介導(dǎo)的脫髓鞘，抑制激活T淋巴細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞的相互作用而減輕炎癥反應(yīng)。IFN2β有兩種:IFNβ21a為糖基化重組哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)物，其氨基酸序列與天然IFN2β相同;IFNβ21b為非糖基化重組基因工程產(chǎn)品，17位的半胱氨酸為絲氨酸所取代。研究［1，2］發(fā)現(xiàn)，IFNβ21a 能降低復(fù)發(fā)緩解型 MS患者的復(fù)發(fā)次數(shù)，減輕病殘程度，以及減少病灶的數(shù)目和減少病灶的體積。Coppola等［3］進(jìn)一步證實(shí)了長(zhǎng)期應(yīng)用IFNβ21a的安全性、耐受性、持久有效性。IFN2β應(yīng)用于MS緩解期。不同的IFN2β有不同的給藥途徑、劑量及頻率，IFNβ21b是隔日用藥，250 μg/d。IFNβ21a是每周給藥 3 次，每次劑量 22 μg或44 μg。IFN2β常見的不良反應(yīng)包括流感樣癥狀、注射部位局部反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室異常如肝功能異常、淋巴細(xì)胞減少。應(yīng)用IFN2β治療的缺點(diǎn)是對(duì)MS的急性期無效且費(fèi)用高。

2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種抗代謝藥，能干擾DNA合成中嘌呤的利用及細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)［4］，在繼發(fā)進(jìn)展型MS患者中聯(lián)合硫唑嘌呤和IFNβ21b，基于臨床核磁共振成像兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合治療可減慢疾病進(jìn)展。但其作用緩慢，可能在治療后3個(gè)月或更長(zhǎng)才能達(dá)到充分療效。

3 醋酸格拉太咪爾(Glatiramer Acetate，GA)

GA的作用機(jī)制可能是:GA競(jìng)爭(zhēng)性地直接與MHC(組織相容性抗原)分子結(jié)合，除MHC II類分子外，GA也能作用于MHC I類分子，GA/MHC同MBP/MHC競(jìng)爭(zhēng)性地與T細(xì)胞受體(Tcellreceptor，TCR)結(jié)合，用不同濃度的GA刺激MBP特異性TCR，可封閉抗原MBP對(duì)它們的反應(yīng)，即GA使T細(xì)胞處于無能狀態(tài);GA能以不同的方式作用于不同T細(xì)胞亞群，抑制T細(xì)胞增殖活化;通過外周GA特異性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)產(chǎn)生增多，使致炎細(xì)胞因子(IFN2γ，IL22)分泌下調(diào)等［5］。由于GA沒有一般的免疫抑制治療的毒副作用，在國(guó)外被推薦為治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的一線用藥，或者對(duì)干擾素β治療不能耐受的患者用藥。

4 單克隆抗體

那他株單抗為一種合成的選擇性的黏附分子抑制劑，能與白細(xì)胞表面的a4聯(lián)脂(integrin)結(jié)合，阻止后者與黏附分子VLA24相互作用，抑制白細(xì)胞向炎癥區(qū)域趨化，減輕炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，那他株單抗有望減少90%的MRI病變，減少＞50%MS患者的復(fù)發(fā)。達(dá)克株單抗是IL22受體a鏈的Ab，可抑制IL22的淋巴細(xì)胞活性［6］，其治療MS的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。部分患者在治療早期可出現(xiàn)一過性惡心、感覺異常或痙攣癥狀，所有癥狀隨繼續(xù)治療而消失。

5 米諾環(huán)素

目前已有較多的研究表明米諾環(huán)素除了有抗生素活性外，還可以作為神經(jīng)保護(hù)劑用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。其作為神經(jīng)保護(hù)劑的機(jī)制主要有5個(gè)方面:抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性;抑制基質(zhì)金屬蛋白酶;阻止凋亡;抑制白細(xì)胞浸潤(rùn);抑制自由基的產(chǎn)生。一項(xiàng)米諾環(huán)素治療緩解復(fù)發(fā)性MS患者小樣本的臨床試驗(yàn)研究，每次口服米諾環(huán)素100 mg，2次/d，持續(xù)6個(gè)月，結(jié)果磁共振成像增強(qiáng)病變數(shù)量明顯減少［7］。米諾環(huán)素脂溶性高，容易透過血腦屏障，在腦脊液和腦組織中能達(dá)到較高濃度，其作為廣譜抗生素在臨床已應(yīng)用多年，具有口服易吸收，使用方便，不良反應(yīng)小，長(zhǎng)期用藥耐受性低等優(yōu)點(diǎn)，為MS治療提供了前提條件。

6 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植分為造血干細(xì)胞移植和神經(jīng)干細(xì)胞移植。其作用機(jī)制可能是由于干細(xì)胞能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分化為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，因此可能對(duì)髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)有顯著的作用。實(shí)驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)［8］，在自體干細(xì)胞移植術(shù)后，高劑量免疫抑制能使嚴(yán)重的難治的自身免疫性疾病的病情得到改善和穩(wěn)定。目前，應(yīng)用干細(xì)胞移植最主要的問題是療效對(duì)某一具體患者并不肯定，且有一定病死率，因此當(dāng)前應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的臨床開放實(shí)驗(yàn)，以積累更多的治療經(jīng)驗(yàn)。

7 維生素D

維生素D具有多種免疫抑制功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)充維生素D對(duì)于多種自身免疫性疾病具有治療作用。最近的研究認(rèn)為，血液循環(huán)中的高維生素D狀態(tài)與遠(yuǎn)期較低的多發(fā)性硬化癥發(fā)生率有關(guān)［9］。維生素D具有免疫抑制作用，它在不同的層面、通過多種機(jī)制影響免疫系統(tǒng)，包括在基因水平影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生、維生素D受體的表達(dá)以及影響一些免疫細(xì)胞的重要反應(yīng)過程等。一些研究和來自美國(guó)移民局的調(diào)查資料顯示，通過提供足夠水平的活性維生素D或其類似物進(jìn)行早期干預(yù)，可能預(yù)防遺傳易感的個(gè)體罹患MS。隨著對(duì)其保護(hù)作用機(jī)制的進(jìn)一步研究以及新型類似物的研制開發(fā)，活性維生素D及其類似物有望應(yīng)用于臨床。

總之，多發(fā)性硬化的治療是目前臨床的難題，盡管許多研究針對(duì)MS病理變化各個(gè)環(huán)節(jié)采取不同的治療措施，已取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或臨床治療效果，但MS治療中許多藥物以及一些正在進(jìn)行研究的藥物，仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并且需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)其治療效果。隨著對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的不斷深入理解，治療理論日益成熟，相信最終能找到一種更為有效的治療方法，從而使多發(fā)性硬化成為可以治愈的疾病。

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