丁 蘭

(天津市傳染病醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192)

異甘草酸鎂(magnesium isoglycyrrhizinate,MgIG)是甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)單一立體異構(gòu)體鎂鹽，18α-GA含量達(dá)98% 以上，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[1，2]。MgIG是第四代甘草酸制劑，為多功能的肝細(xì)胞保護(hù)劑，是臨床常用的降酶保肝藥物?，F(xiàn)將MgIG的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 甘草酸制劑

甘草酸為甘草的主要成分，甘草酸由一分子甘草苦質(zhì)酸和兩分子葡萄糖醛酸組成，以18α-GA和18β-GA兩種立體異構(gòu)體的形式存在。甘草酸具有多重保護(hù)肝細(xì)胞的作用機(jī)制，主要包括抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、抗肝纖維化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)免疫、抗變態(tài)反應(yīng)、抗補(bǔ)體活性、抑制Ca2+內(nèi)流、防止細(xì)胞凋亡及增加內(nèi)源性類固醇產(chǎn)生等[3]。因此，甘草酸制劑目前已廣泛應(yīng)用于各種急、慢性肝病的治療，并在肝病的治療領(lǐng)域中占有重要的地位[4]。

甘草酸制劑在臨床治療肝臟疾病上已經(jīng)歷了三代，第一代甘草酸制劑甘草甜素片及第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復(fù)方甘草酸制劑，因為其各自的局限性限制了臨床廣泛應(yīng)用。隨著研究者對甘草酸的深入研究，發(fā)現(xiàn)甘草酸中含量較少的α體甘草酸，具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，并研制出第三代甘草酸制劑。甘草酸二銨是α體和β體的混合制劑，其作為代表藥主要化學(xué)成分為α體的甘草酸二銨鹽，該藥物具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用，還能誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，激活巨嗜細(xì)胞的功能，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等方面起到了重要作用[5]，已廣泛用于各型肝炎的治療。MgIG是第四代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過堿催化、異構(gòu)化后成鹽精制而得[6]。其有效成分是單一的18α-異構(gòu)體甘草酸，肝臟是18α-異構(gòu)體甘草酸藥物的特異性靶器官，具有多種的肝細(xì)胞保護(hù)作用。

2 異甘草酸鎂

MgIG是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。MgIG對D-Gal引起大鼠急性肝損傷具有防治作用，能阻止中毒后引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤；對CCl4引起大鼠慢性肝損傷具有治療效果，能改善CCl4引起慢性肝損傷大鼠的肝功能，降低NO水平，減輕肝組織炎癥活動度及纖維化程度；對Gal/弗氏全佐劑誘發(fā)的小鼠免疫性肝損害亦有保護(hù)作用，能降低血清轉(zhuǎn)氨酶、血漿NO水平及減輕肝組織損害。有研究者通過建立刀豆蛋白A(ConA)誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷模型，進(jìn)一步探討MgIG作用機(jī)制及療效。實(shí)驗結(jié)果顯示，MgIG明顯降低肝損傷小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性，改善肝組織病理損傷，對ConA誘導(dǎo)的免疫性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用，同時MgIG能降低丙二醇(MDA)及髓過氧化物酶(MPO)含量，升高超氧化物岐化酶(SOD)活性，降低腫瘤壞死因子(TNF)α和干擾素(IFN)γ含量及新蝶呤水平，MgIG通過調(diào)節(jié)免疫及抗氧化等作用機(jī)制，發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的作用[7]。在體外實(shí)驗中，MgIG對大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖具有明顯的抑制作用，并呈現(xiàn)出一定的劑量時間依從關(guān)系，MgIG作用時間越長，抑制作用越明顯。MgIG還具有抗細(xì)胞氧化作用。實(shí)驗結(jié)果提示MgIG在治療肝臟纖維化中可能具有良好的應(yīng)用前景[8,9]。MgIG靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期(t1/2α)為(1.46±0.35) h，消除速度較慢，消除半衰期(t1/2β)為(23.95±4.72)h。該藥在大鼠體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率為87.7%[6]。通過肝-腸循環(huán)維持MgIG在肝組織中較高的有效濃度。MgIG在輕度慢性肝病患者體內(nèi)的t1/2β為(27.60±7.82)h[10]。在慢性肝炎患者的應(yīng)用中，MgIG注射液總體耐受性良好[11]。毒性試驗表明，α體甘草酸更安全。

3 臨床應(yīng)用

3.1肝臟疾病 肝臟疾病是一種常見的傳染病，其中慢性乙型肝炎(CHB)是威脅人類健康的嚴(yán)重疾病，其可導(dǎo)致肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝衰竭及死亡?？寡妆８问遣《拘愿窝拙C合治療的一部分，須在病原學(xué)或特異性治療的基礎(chǔ)上適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。近年來MgIG注射液在臨床廣泛應(yīng)用于肝臟疾病。MgIG注射液100～150 mg/d明顯改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，延緩肝纖維化，見效快，副作用輕微[12，13]。臨床綜合治療加用MgIG對肝硬化失代償期的肝功能也具有改善作用，治療后各項肝功能指標(biāo)均顯著降低，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義，但是對肝臟的形態(tài)及脾臟腫大的患者無明顯療效[14]。MgIG與復(fù)方甘草酸苷對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行對照治療中，MgIG注射液能顯著改善患者臨床癥狀、體征及肝功能指標(biāo)，尤其是ALT、血清膽紅素(SB)復(fù)常時間明顯優(yōu)于復(fù)方甘草酸苷(P<0.05)，而且未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，臨床使用安全有效[15,16]。MgIG注射液與甘草酸二銨注射液對照治療慢性乙型肝炎，MgIG組各項指標(biāo)較治療前下降更顯著(P<0.05)，安全性好[17,18]。沈思蘭等[19]通過MgIG與甘草酸二銨對比，觀察MgIG治療病毒性肝炎的療效，結(jié)果顯示肝功能復(fù)常率MgIG組病例達(dá)95%，甘草酸二銨組77.5%，并且MgIG組谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常時間比甘草酸二銨組明顯減少，兩組有顯著性差異(P<0.05)。提示MgIG在改善癥狀和降酶方面療效更佳，顯效率明顯，安全性更好。MgIG聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝炎，ALT和AST顯著降低，特別是血清總膽紅素(TBIL)恢復(fù)明顯，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且不良反應(yīng)少[20,21]。MgIG與拉米夫定聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，治療組乙型肝炎e-抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、抗HBe陽轉(zhuǎn)率均明顯高于對照組(P<0.01)；肝纖維化指標(biāo)明顯下降(P<0.05)。MgIG聯(lián)合拉米夫定，其抗病毒、改善肝功能、抗肝纖維化治療作用明顯提高[22]。臨床研究者用MgIG治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，治療后肝功能各項指標(biāo)均明顯改善，同時外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例上升，推測MgIG可能通過改善調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞對膽管細(xì)胞和肝臟的損害。

3.2非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種病變主體在肝小葉以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化。單純性非酒精性脂肪肝為良性可逆性病變，但在出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎后，發(fā)生肝纖維化、肝硬化的概率明顯增高。NAFLD還可能發(fā)展為肝癌[23]。周曉玲等[24]觀察MgIG聯(lián)合強(qiáng)肝消脂飲對非酒精性脂肪肝胰島素抵抗指數(shù)的影響。治療結(jié)果顯示，ALT、AST明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，同時患者總膽固醇(CHOL)及甘油三酯(TG)亦呈下降趨勢，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。MgIG聯(lián)合強(qiáng)肝消脂飲通過改善胰島素抵抗，增加肝細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而調(diào)節(jié)血脂代謝，起到治療NAFLD的作用。MgIG聯(lián)合復(fù)方二氯醋酸二異丙胺治療NAFLD，肝功能、血脂與治療前比較有顯著性差異(P<0.01)，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用[25]。MgIG聯(lián)合丹參治療能促進(jìn)肝內(nèi)脂肪代謝，顯著改善NAFLD患者的肝功能及血脂，對NAFLD患者有較好的療效[26]。

3.3藥物性肝損害 藥物性肝損害(DILI)是指在應(yīng)用某些治療劑量的藥物時，肝臟受藥物及其代謝產(chǎn)物毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病。肝臟是大多數(shù)藥物在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化的主要器官。MgIG可能通過抑制炎癥而發(fā)揮抗慢性肝損害作用，且對巨噬細(xì)胞的分泌功能有抑制作用，使NO水平明顯下降[27]。據(jù)臨床實(shí)踐，常規(guī)基礎(chǔ)藥物加用MgIG用于治療藥物性肝損害，其降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)指標(biāo)療效顯著，降低血清甲狀腺刺激激素結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBIL)的作用亦明顯，總有效率明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義[28,29]。MgIG應(yīng)用于腫瘤患者接受化療時及化療后并發(fā)藥物性肝損害的治療后，ALT、AST、TBIL檢測值均顯著低于對照組(P<0.05)，顯效率高于對照組(P<0.05)。提示該藥能夠顯著減輕化療藥物性肝損害，并且明顯降低化療藥物性肝損害的發(fā)生率[30,31]。急性白血病患者中大劑量化療第1日起同時給予MgIG治療，可明顯降低肝損害的發(fā)生率，與出現(xiàn)肝損害后加用MgIG比較有顯著性差異(P<0.05)，兩組肝功能恢復(fù)也具有顯著性差異(P<0.05)。單純化療出現(xiàn)肝損害的患者加用MgIG也使肝功能明顯改善[32]。

3.4肝臟相關(guān)疾病及其他 應(yīng)用肝動脈化療栓塞(TACE)療法可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌術(shù)后患者一些術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的小病灶，也能早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，兼有治療預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，提高生存率。綜合治療藥物加用MgIG應(yīng)用于原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)后患者的保肝治療，在TACE術(shù)前3d和術(shù)后5d用藥，結(jié)果顯示MgIG可明顯改善患者肝功能，對TACE引起的肝細(xì)胞損害有顯著的保護(hù)作用，并且可拮抗TACE副反應(yīng)，減少患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生[33]。張憲祥等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)開始時給予MgIG 150 mg，術(shù)后連續(xù)用藥7 d，術(shù)后ALT、AST明顯低于對照組(P<0.05或0.01)，至術(shù)后第7 d時，實(shí)驗組大多數(shù)患者的血清ALT水平降至正常(64.5%)。MgIG可降低肝切除術(shù)后患者血清轉(zhuǎn)氨酶的急劇升高，減輕手術(shù)對肝細(xì)胞的損害，較好地改善肝功能，減少并發(fā)癥發(fā)生，并具有很高臨床應(yīng)用安全性。MgIG 50～200 mg/kg劑量內(nèi)，可減輕肝細(xì)胞變性、碎屑壞死及炎性浸潤，抑制轉(zhuǎn)氨酶升高，降低NO水平，并能改善肝細(xì)胞代謝障礙，促進(jìn)白蛋白合成[27]。茅益民等[35]研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/d和200 mg/d劑量的MgIG，治療慢性肝炎4周后，ALT復(fù)常率和總有效率分別為60.71%和83.93%、82.46%和96.49%，200 mg/d劑量的總有效率顯著高于100 mg/d劑量(P=0.0255)。MgIG 100 mg/d和200 mg/d劑量可以安全、有效地治療ALT升高的慢性肝炎患者，200 mg/d劑量顯示出療效上的優(yōu)勢，延長療程可增加降酶療效。

4 小結(jié)

MgIG作為第四代甘草酸制劑，與以往的甘草酸制劑比較，具有以下特點(diǎn)：①M(fèi)gIG的單一立體異構(gòu)體鎂鹽是甘草酸的優(yōu)勢構(gòu)型，其藥效學(xué)及藥動學(xué)優(yōu)勢突出；②是肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗生物氧化等作用，在降酶程度和降酶速度方面有明顯的優(yōu)勢；③安全性好，不良反應(yīng)輕微；④具有特異性靶向作用，起效快，藥物清除半衰期可長達(dá)24h，滿足每日1次給藥；⑤應(yīng)用范圍廣，適用于各種肝臟疾病的治療。MgIG注射液在病毒性肝炎及肝臟相關(guān)疾病治療方面值得臨床應(yīng)用。

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