閻小青

(天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

藥源性肝損害( drug induced liver injury，DILI) 是指在藥物治療過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害，或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致疾病。即某些藥物經(jīng)口服、肌肉注射、皮內(nèi)或皮下注射、靜脈注射、導(dǎo)管介入或外用等途徑進(jìn)入人體，對(duì)肝臟產(chǎn)生損害，出現(xiàn)類(lèi)似急性或慢性肝炎、肝硬化等一系列臨床癥狀和體征[1]，是由藥物直接或間接引起的肝損害。近年來(lái)隨著藥物品種的增加，藥源性肝病的發(fā)生率也隨之增加。藥源性肝病的臨床和病理表現(xiàn)變化較多，易被忽視和誤診。本文就藥源性肝病的一般情況、發(fā)病因素、預(yù)防及治療問(wèn)題予以綜述，以期促進(jìn)臨床醫(yī)生合理、規(guī)范用藥，盡可能地減少藥源性肝病的發(fā)生。

1 藥源性肝病的發(fā)病因素

1.1患者因素

1.1.1遺傳因素 遺傳因素被認(rèn)為是藥源性肝病潛在的重要決定因素。由于肌體遺傳學(xué)上的變異，使人肝臟的細(xì)胞色素P450復(fù)合物同工酶系的功能呈多態(tài)性分布，即不同個(gè)體藥物代謝存在差異，當(dāng)該酶系存在缺陷時(shí)，許多藥物如β-受體阻滯劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥及鈣離子拮抗劑等作用增強(qiáng)或時(shí)間延長(zhǎng)，易發(fā)生不良反應(yīng)。遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使某些人對(duì)一些藥物的敏感性增加[2]。如異煙肼的慢乙酰化代謝者更易引起肝臟損害，大部分研究者認(rèn)為，個(gè)體中NAT2 活性的缺如, 是異煙肼導(dǎo)致DILI的危險(xiǎn)因素, 這種個(gè)體稱之為慢乙?；瘋€(gè)體[3]。

1.1.2性別及年齡因素 藥物性肝損害較多見(jiàn)于女性[2,4]?？赡苡捎谀行愿挝⒘ｓw內(nèi)的藥酶活性略高于女性[5]。老年人由于肝功能降低導(dǎo)致藥物代謝清除率下降，藥物血漿半衰期延長(zhǎng)，再加上老年人用藥品種多，用藥時(shí)間長(zhǎng)，從理論上講較青年人更易發(fā)生藥源性肝?。粌和?，特別是嬰幼兒由于正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，其細(xì)胞色素P450酶系尚不健全，也較成年人易發(fā)生藥源性肝病，如嬰幼兒應(yīng)用磺胺類(lèi)藥物和維生素K可引起的黃疸，抗癲癇藥丙戊酸具有肝臟毒性，引起兒童肝損害的發(fā)生率較高 (1/800)，并有較高的病死率[6]。

1.1.3疾病因素 嚴(yán)重的生理和病理狀況均可增加藥源性肝病的發(fā)生率。如妊娠、營(yíng)養(yǎng)不良、腎病和糖尿病等。

1.2藥物因素 藥物或其代謝產(chǎn)物可直接損害肝臟, 藥物損害肝臟程度與劑量有關(guān)。藥物在肝臟代謝成無(wú)毒的最終代謝物之前要先轉(zhuǎn)化成毒性中間產(chǎn)物, 當(dāng)藥物攝入過(guò)量或者肝臟代謝功能發(fā)生異常時(shí)， 形成大量的毒性中間產(chǎn)物易造成肝臟損傷。大量文獻(xiàn)報(bào)道，造成藥物性肝損害的藥物以中藥類(lèi)占的比例最大[7，8]，其次是抗菌藥物，除上文所提到的異煙肼外，目前臨床常用的抗菌藥物如左氧氟沙星[9]、氨曲南[10]及磷霉素[11]等均有導(dǎo)致DILI的報(bào)道。這與中藥和抗菌藥濫用有非常大的關(guān)系。

1.3其他因素 藥源性肝損害還與藥物使用不當(dāng)、藥物相互作用有關(guān)。如用量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)、滴注速度過(guò)快、用藥途徑和配伍不當(dāng)?shù)榷伎稍斐筛螕p害；當(dāng)本身具有肝臟毒性的藥物與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)會(huì)加重其對(duì)肝臟的毒害。

2 藥源性肝病的種類(lèi)[12]

2.1急性活動(dòng)性肝炎 肝細(xì)胞損傷型(急性肝炎、脂肪肝型)、急性肝內(nèi)膽汁淤積型和混合型。

2.2慢性藥物性肝病 慢性活動(dòng)性肝炎和肝硬化。

3 藥源性肝病的癥狀和體征

可見(jiàn)發(fā)熱、右上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、深褐色尿、白色大便、皮疹、黃疸和瘙癢等癥狀和體征。體檢可見(jiàn)，肝臟輕度腫大并有壓痛，淋巴結(jié)和脾腫大及關(guān)節(jié)炎等。血清學(xué)檢查可見(jiàn)肝酶升高。在臨床藥物引起的肝病中，占主導(dǎo)地位的是黃疸型肝炎和淤膽型肝炎，前者有大約10%的病死率。嚴(yán)重病例中有出血傾向、肝性腦病，此為急性肝壞死的征兆[13]。淤膽型肝炎一般不威脅生命，臨床表現(xiàn)為黃疸血清堿性磷酸酶明顯升高和皮膚瘙癢等，恢復(fù)較慢，多為數(shù)月。藥源性肝病的潛伏期不一，短則1個(gè)月之內(nèi)，長(zhǎng)則為用藥后0.5～2年。

4 藥源性肝病的預(yù)防

合理用藥是預(yù)防藥源性肝病最主要的方法，嚴(yán)格掌握用藥的指征及正確的方法，在藥物治療期間注意監(jiān)測(cè)各種毒副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，應(yīng)采取果斷措施，如停藥或換藥。深入開(kāi)展藥物的毒理學(xué)研究，改變中藥無(wú)毒的認(rèn)識(shí)偏見(jiàn)，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性治療。

5 藥源性肝損壞的治療

迄今為止對(duì)藥源性肝損害尚缺乏特異的治療方法，主要以預(yù)防為主，定期檢測(cè)，早期診斷，早期治療。

5.1停用肝損害藥物 加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。同時(shí)可通過(guò)洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附及滲透性利尿、血液透析等手段促進(jìn)肝毒性藥物的清除。

5.2保肝藥物治療 可采用一般保肝藥物治療，如維生素類(lèi)藥物、降酶藥及對(duì)癥治療等，肝功能可迅速好轉(zhuǎn)。

5.3促進(jìn)黃疸的消退 可選用熊去氧膽酸、門(mén)冬氨酸鉀鎂及甘草酸類(lèi)藥物促進(jìn)黃疸的消退。

5.4促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞 靜滴促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素或多烯磷干脂膽堿，也可酌情輸注新鮮凍干血漿及前列腺素E保護(hù)肝細(xì)胞。

5.5腎上腺皮質(zhì)激素及特殊解毒劑治療[14]關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素在藥源性肝損害中的治療作用，目前尚有爭(zhēng)論。有研究者根據(jù)臨床實(shí)踐認(rèn)為，激素不僅不能縮短藥源性肝損害的病程和提高存活率，反可引起許多不良反應(yīng)，故不推薦應(yīng)用。但對(duì)少數(shù)特殊類(lèi)型的藥源性肝損害，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，激素類(lèi)藥物卻具有一定的療效。

5.6肝移植 藥源性肝損害出現(xiàn)黃疸并發(fā)生急性肝衰竭時(shí)，對(duì)上述常規(guī)治療難以奏效的，可進(jìn)行肝臟移植術(shù)。

5.7飲食治療 宜食用可口、清淡、易消化的食物，以流質(zhì)溫食為宜。

總之，盡管有些藥源性肝病無(wú)法預(yù)測(cè)，有些是單方面因素引起，有些是綜合性的因素引起，但大多數(shù)是由于人們?nèi)狈τ盟幹R(shí)及不合理用藥引起的。要避免這類(lèi)疾病的發(fā)生，應(yīng)首先從醫(yī)務(wù)人員著手，以當(dāng)代藥學(xué)與疾病的系統(tǒng)知識(shí)和理論為基礎(chǔ)，提高對(duì)藥源性肝損害疾病危害性的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)藥品知識(shí)的學(xué)習(xí)，提高臨床合理用藥水平，保護(hù)患者的用藥安全。加強(qiáng)對(duì)患者的用藥指導(dǎo)，提高患者對(duì)用藥及治療方案依從性的正確認(rèn)識(shí)與理解，最大限度地減少患者自行調(diào)整藥物劑量或改變治療方案而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)或藥源性疾病。

1 葉維法.臨床肝膽病學(xué).天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1994：718-729

2 厲有名.藥物性肝損害的臨床類(lèi)型及診斷策略.中華肝臟病雜志，2004，12(7)：445

3 孫麗娜，張欣欣.藥物性肝損傷相關(guān)遺傳因素的研究進(jìn)展. 肝臟，2011，16(1)：68

4 歐陽(yáng)錦盛，謝軍，黃文峰，等.藥物性肝炎175例臨床分析.贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，30(4)：560

5 楊惠,王修齊,白陽(yáng)秋.藥物性肝損傷115例臨床分析.醫(yī)藥論壇雜志，2010，31(8)：70

6 沈云芳，陳士葆.藥源性肝病.世界臨床藥物，2003，24(9)：563

7 馬琳，劉波.85例老年藥物性肝炎患者臨床分析. 實(shí)用肝臟病雜志，2011，14(1)45

8 王林，張人鳳，金鴻，等.藥物性肝損害90 例臨床分析.臨床薈萃，2011，26(2)：162

9 韓海嘯，李軍祥，江義墩，等.左氧氟沙星致嚴(yán)重肝損害. 藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11(1)：49

10 沈巧芬，陳芳.氨曲南致嚴(yán)重肝損1例.抗感染藥學(xué)，2008,5(2)：125

11 繆曉麗，王麗媛，張桂榮，等.3例磷霉素鈉肝損傷分析.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2007，11(8)：1128

12 何健，劉利艷.藥源性肝炎臨床研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)信息，2011(1)：350

13 汪云，朱麗影.藥源性肝炎34例臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素分析.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2008，2(4)：32

14 付彪，雷烈云，郭憲清.藥源性肝損害的治療.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(8)：129