楊 萍

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

黃連素 (berberine)又稱(chēng)小檗堿，是從黃連、黃柏、三棵針、唐松草等植物中提取的季胺類(lèi)化合物，是存在于小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科、防己科、鼠李科植物中的異喹啉類(lèi)生物堿，現(xiàn)已能夠人工合成，具有抗菌譜較廣、毒性和副作用較小等特點(diǎn)，臨床常作為抗腸道細(xì)菌感染類(lèi)藥物應(yīng)用。黃連素作為抗菌藥在臨床上已應(yīng)用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)多種G+和G-菌以及真菌、霉菌、病毒、原蟲(chóng)、線(xiàn)蟲(chóng)具有抑制或殺滅作用。近年來(lái)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)黃連素在臨床上還有許多新用途，特別是心內(nèi)科、腫瘤科、器官移植方面的研究應(yīng)用有新的發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)就其臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗菌作用

黃連素對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌均有抑制作用，低濃度抑菌而高濃度殺菌。對(duì)于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌及除宋內(nèi)氏以外的痢疾桿菌均有較強(qiáng)的抗菌作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，加用黃連素可使對(duì)鏈霉素、氯霉素、土霉素耐藥的細(xì)菌恢復(fù)敏感性。黃連素與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)葡萄球菌顯示協(xié)同作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃連素對(duì)綠膿桿菌有很強(qiáng)大的作用[1]。洪美珍[2]觀察黃連素聯(lián)合利福定保留灌腸治療小兒細(xì)菌性痢疾的療效。方法：將98例患兒分為觀察組49例和對(duì)照組49例，觀察組用黃連素、利福定保留灌腸；對(duì)照組用呋喃唑酮、慶大霉素保留灌腸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率為95.9%，對(duì)照組有效率為79.6%。提示黃連素聯(lián)合利福定保留灌腸治療小兒細(xì)菌性痢疾能縮短病程，療效佳，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 在心血管疾病方面的作用

2.1抗心律失常 心律失常的癥狀主要表現(xiàn)心臟搏動(dòng)的節(jié)律或頻率不正常。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃連素具有抑制血管平滑肌的作用，這種作用可以減緩冠狀動(dòng)脈的收縮，改善心肌缺血的狀況，使心跳恢復(fù)正常。另外，絕大多數(shù)抗心律失常藥物都有減弱心肌收縮力的缺點(diǎn)，而黃連素則能加強(qiáng)心肌的收縮力。因此，用黃連素治療心律失?？墒盏胶芎玫寞熜АＪ倚栽绮且环N最常見(jiàn)的心律失常，邵超華等[3]探討在普羅帕酮(心律平)治療的基礎(chǔ)上加用黃連素治療室性早搏的效果。方法72例室性早搏患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用心律平常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)用黃連素。療程結(jié)束后對(duì)兩組患者的臨床效果進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率為97.22%，高于對(duì)照組的75.00%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異不顯著。結(jié)論：心律平聯(lián)用黃連素治療室性早搏療效佳，而且也較安全，建議臨床進(jìn)一步推廣。饒正良等[4]觀察黃連素治療小兒室性早搏的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服黃連素對(duì)小兒室性早搏療效和胺碘酮稍差或相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯小于胺碘酮，值得臨床進(jìn)一步研究和探討。

2.2抗心力衰竭 成永霞等[5]觀察黃連素對(duì)慢性心力衰竭病人心功能及炎癥因子的影響。方法:根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級(jí)，分別用ELISA法檢測(cè)N末端腦鈉素原(NT-ProBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，超聲心動(dòng)圖測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，并與正常對(duì)照組(30例)進(jìn)行比較。65例心力衰竭病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療2個(gè)月后復(fù)查。治療后治療組NYHA 心功能分級(jí)明顯改善，治療組較對(duì)照組LVEF明顯增加，LN(NT-proBNP)及hs-CRP、IL-6、TNF-a明顯降低(P<0．05)。結(jié)論：炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α及LN(NT-ProBNP)與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)。黃連素改善心功能與炎癥介質(zhì)降低有關(guān)。

2.3抑制心肌纖維化,改善心室重構(gòu) 解欣然等[6]研究發(fā)現(xiàn), 黃連素可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成的作用,其作用機(jī)制與促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分泌一氧化氮、減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1( TGF2-β1) 含量有關(guān)。

2.4降血壓 有學(xué)者應(yīng)用黃連素治療高血壓病患者123例，隨機(jī)分為黃連素治療組和復(fù)方羅布麻治療組。前組口服黃連素片，0.2～0.5 g/次，3次/d；后組口服復(fù)方羅布麻片，2片/次，3次/d。兩組均以28 d為1個(gè)療程。結(jié)果黃連素治療組總有效率90.9% ，對(duì)照組77.2% ，黃連素治療組降壓效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，中老年高血壓患者口服黃連素，0.3～0.6 g/次，3～4次/d，4周為1個(gè)療程，總有效率為81% 。該藥物還能改善血液動(dòng)力狀態(tài)，減少對(duì)心臟及腎臟的損傷，即使長(zhǎng)期服用，也無(wú)明顯不良反應(yīng)[8]。

2.5降血脂 黃連素可以通過(guò)磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成 ,顯著減少肝臟的脂質(zhì)儲(chǔ)存[9]。另外 , 黃連素還能抑制 LDL-C 的氧化修飾及ox- LDL造成的內(nèi)皮功能紊亂[10]。張靜[11]研究黃連素聯(lián)合維生素E煙酸酯治療血脂異常的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。方法:比較60例血脂異?；颊呖诜S連素0.5 g，2次/d加維生素E煙酸酯0.1 g、2次/d(治療組)，與辛伐他汀20 mg，1次/d，治療58例血脂異?；颊?辛伐他汀對(duì)照組)的療效。結(jié)果治療組的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)率和改變幅度均顯著優(yōu)于辛伐他汀對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；對(duì)總膽固醇的降低與辛伐他汀組沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)；并且治療組的副作用和患者依從性顯著優(yōu)于辛伐他汀對(duì)照組，每日患者的費(fèi)用亦顯著低于辛伐他汀對(duì)照組。結(jié)論表明，黃連素聯(lián)合維生素E煙酸酯對(duì)血脂異常者是一種有效、安全和經(jīng)濟(jì)的治療組合，值得推廣。

2.6抗動(dòng)脈粥樣硬化 鄭九紅[12]應(yīng)用黃連素治療動(dòng)脈粥樣硬化患者130例，隨機(jī)分為黃連素治療組(黃連素組)75例，非諾貝特治療組(對(duì)照組)55例。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。黃連素組口服黃連素，0.3～0.4 g/次，3次/d；對(duì)照組服用非諾貝特，100 mg/次，3次/d。兩組均服藥30 d為1個(gè)療程，服藥2個(gè)療程復(fù)查生化指標(biāo)。服藥期間均為低脂飲食，患者可服用其他疾病相應(yīng)藥物。結(jié)果黃連素組治療后，膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；臨床療效比較，黃連素組總有效率93.3% ，對(duì)照組總有效率76.4% ，黃連素組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2.7抗血小板作用 用黃連素治療3O例慢性顱腦外血管狹窄患者。結(jié)果顯示，治療30d，血小板聚集率均明顯下降，慢性顱腦外血管狹窄發(fā)作頻度明顯降低。認(rèn)為同阿司匹林相比，黃連素是更加有效的抗血小板聚集藥物，而且副作用小，易被患者長(zhǎng)期接受，可以在防治慢性顱腦外血管狹窄和其他的缺血性腦卒中中應(yīng)用[13]。

3 降血糖

黃連素對(duì)2型糖尿病(T2DM)以及并發(fā)癥有一定的作用，毒副作用低，具有廣闊的發(fā)展前景[14]。Lee YS等[15]在胰島素抵抗和胰島素受體兩種動(dòng)物模型中觀察了黃連素的新陳代謝作用。結(jié)果顯示，在不改變飲食的情況下，黃連素可減輕大鼠的體質(zhì)量并且明顯改善其糖耐量，可以減輕高脂飼養(yǎng)的Wistar大鼠體內(nèi)和血漿中的甘油三酯含量并改善其胰島功能。黃連素能夠使脂肪生成基因的表達(dá)減少，使脂肪組織和肌肉組織的能量消耗增加。黃連素能夠增加3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6肌管中的AMP-啟動(dòng)蛋白激酶的活性，增加L6細(xì)胞中GLUT4置換磷脂酰肌醇3激酶的獨(dú)立模式，并減少3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的積聚。這些發(fā)現(xiàn)提示在治療糖尿病和肥胖中，黃連素通過(guò)干涉AMP-啟動(dòng)蛋白激酶2通路發(fā)揮作用。

4 抗腫瘤

近年研究還表明[16，17]，黃連素具有抗腫瘤作用，可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡。有學(xué)者研究黃連素對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞株的體外作用，探討其可能的作用機(jī)制。方法采用MTT法測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率；原位末端標(biāo)記技術(shù)法(TUNEL)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率；免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)藥物作用前后細(xì)胞COX-2和Bcl-2蛋白水平表達(dá)的變化。結(jié)果黃連素在體外對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)其凋亡；免疫細(xì)胞化學(xué)法證實(shí)黃連素作用Hela細(xì)胞后Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)，COX-2的表達(dá)無(wú)明顯變化。結(jié)論：黃連素在體外對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其誘導(dǎo)凋亡作用可能與Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)[18]。

有人探討黃連素聯(lián)合腺病毒介導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶自殺基因(Ad-CD)對(duì)直腸癌細(xì)胞的體外殺傷作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素可以增強(qiáng)自殺基因系統(tǒng)對(duì)直腸癌細(xì)胞的殺傷作用，可作為一種增效劑應(yīng)用于直腸癌的治療[19]。

史海嶺等[20]研究對(duì)黃連素作用后的肺腺癌A549細(xì)胞的增殖、遷移及黏附能力進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素能夠抑制A549細(xì)胞的遷移和黏附能力，其機(jī)制可能與下調(diào) MMP2和MMP9的mRNA表達(dá)，從而降低其活性有關(guān)。

5 抗免疫排斥

黃雪珊等[21]觀察聯(lián)合應(yīng)用鹽酸黃連素對(duì)心臟移植受者環(huán)孢素A(CsA)血濃度的影響，發(fā)現(xiàn)鹽酸黃連素能升高心臟移植受者CsA血濃度，減少CsA服用劑量，明顯延長(zhǎng)移植皮片存活時(shí)間，增強(qiáng)CsA的抗排異作用,節(jié)省費(fèi)用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

6 抗消化性潰瘍

消化性潰瘍是一種常見(jiàn)的慢性消化系統(tǒng)疾病，主要是胃潰瘍及十二指腸潰瘍。塔斯肯[22]通過(guò)黃連素治療消化性潰瘍6O例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，上消化道潰瘍病使用黃連素療效顯著，且價(jià)格低廉，使用方便，無(wú)副作用，療效可靠，安全。

7 其他作用

活性氧自由基是引起細(xì)胞受損、導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的主要方式之一，而研究表明，黃連素通過(guò)清除超氧陰離子的作用使細(xì)胞得到保護(hù)，黃連素在抑制脂質(zhì)過(guò)氧化時(shí)效果明顯，可能與其高親脂性有關(guān)[23]。黃連素的抗菌、抗炎和抗癌作用，可能均與其抗氧化活性有關(guān)[24]。最近研究表明，黃連素清除多種自由基的能力與其結(jié)構(gòu)有關(guān)，可能是因?yàn)槠溥胚岬锌煞蛛x出氫參與氧化還原反應(yīng)[25]。另有研究認(rèn)為，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者存在顯著的胰島素抵抗和性激素分泌失調(diào)，黃連素與桂枝茯苓膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療可顯著改善胰島素抵抗，改善臨床癥狀和體征，恢復(fù)月經(jīng)周期和排卵，提高妊娠率。黃連素改善胰島素抵抗作用與二甲雙胍相同，且副作用少。有研究顯示，黃連素可增強(qiáng)單核噬細(xì)胞功能，抑制細(xì)胞和體液免疫功能。另有研究表明，含有黃連素的植物均有抑制肉芽作用，特別是黃連表現(xiàn)更為突出[1]。

8 不良反應(yīng)

8.1致手足指趾痛 有2例患者在72 h內(nèi)分別服用高達(dá)5.4和9.0 g的黃連素，致使血藥濃度過(guò)高，導(dǎo)致手指、足趾疼痛，這可能與神經(jīng)末梢損害有關(guān)。因此，建議不要隨意加大藥品的使用劑量，即使認(rèn)為口服安全性大的家庭備用藥品也應(yīng)按藥典規(guī)定的劑量范圍使用，對(duì)中老年患者，尤其是常年患慢性病者，在藥品使用上更應(yīng)引起重視，以免產(chǎn)生毒副作用[26]。

8.2引起固定性藥疹 本例以腹瀉于口服黃連素3 h后發(fā)生。根據(jù)本例皮損的形態(tài)特點(diǎn)及其發(fā)生與藥物有因果關(guān)系，符合黃連素所致固定性藥疹的診斷。黃連素雖頗安全，但偶亦可引起藥疹，應(yīng)為臨床所重視[27]。

9 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，可以看出黃連素用途非常廣泛，但大部分還只停留在臨床應(yīng)用階段，如果對(duì)其進(jìn)一步開(kāi)展現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，將會(huì)發(fā)掘該藥的更多藥理作用，同時(shí)其藥源豐富，價(jià)格便宜，不良反應(yīng)低，隨著實(shí)驗(yàn)的深入研究和臨床的積極應(yīng)用，黃連素的應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。

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