朱芳曉,周潤華,石宇紅,李寶貞,莫漢有

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣西541001）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種可導(dǎo)致全身多臟器損害的自身免疫性疾病,臨床上大約有90%SLE患者有腎臟受累表現(xiàn),其中最常見的為蛋白尿,最終可出現(xiàn)腎功能衰竭。針對SLE患者的腎臟損害,臨床上常用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺沖擊治療,但仍有約30%患者對環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療無效。賴諾普利治療SLE患者尿蛋白在國內(nèi)鮮有報道。本研究采用賴諾普利治療72例SLE患者尿蛋白,發(fā)現(xiàn)該藥降尿蛋白作用明顯,可作為激素或其他免疫抑制劑無效的SLE患者尿蛋白的主要治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2006年1月至2009年3月門診及住院患者中72例符合1997年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者,均有持續(xù)性蛋白尿而腎功能正常且已接受過皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療卻未見明顯療效,即尿蛋白無明顯好轉(zhuǎn)并排除其他疾病所致尿異常及腎功能異常者。其中男26例,女46例,年齡16～66歲,平均（28.1±10.1）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為尿蛋白量24h≥0.5g,按治療方法隨機分成治療組39例和對照組33例。治療組39例中女25例,男14例,年齡16～63歲,平均40.5歲；病程3～20年,平均6.28年。對照組33例,其中女21例,男12例,年齡19～65歲,平均42.5歲；病程3～20年,平均6.12年。兩組在年齡、性別、病程、尿蛋白量、病情嚴(yán)重程度等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予賴諾普利（宜昌長江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）10mg/d,總療程為8周。對照組除未加用賴諾普利外,其他治療方案同治療組。

1.3 觀察指標(biāo) 24h尿蛋白定量：用考馬斯亮藍(lán)法測定,實驗前及實驗過程中每4周測定1次；血肌酐（Scr）：用全自動生化分析儀檢測,實驗前及實驗過程中每4周測定1次；平均動脈壓（MAP）：監(jiān)測同側(cè)上肢血壓,2次/日,如果血壓波動幅度較大,則調(diào)整基礎(chǔ)降壓藥劑量以維持MAP恒定。該藥使用的安全性主要根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生情況來判定,如刺激性咳嗽、低血壓、血鉀升高、肌酐升高、頭痛、頭暈、腹瀉、疲乏等。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 以尿蛋白減少為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（1）完全緩解：24h尿蛋白量小于或等于150mg；（2）部分緩解：24h尿蛋白量比治療前減少50%以上；（3）部分有效：24h尿蛋白量比治療前減少30%～50%；（4）無效：24h尿蛋白的量比治療前減少30%以下。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 治療效果 8周時,兩組尿蛋白下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）,見表1。

2.2 生化指標(biāo) 治療組患者M(jìn)AP治療前、后未見明顯波動（P＞0.05）,但24h尿蛋白量則呈明顯下降趨勢,第4周末和8周時與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。8周后兩組尿蛋白下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組血清肌酐（Scr）變化無顯著差異,見表2。

表1 兩組治療8周時療效比較（n）

表2 兩組患者治療前、后生化指標(biāo)比較±s）

表2 兩組患者治療前、后生化指標(biāo)比較±s）

*：P＜0.05,與治療前比較。

組別 M AP（mm Hg）24尿蛋白量（g/24h）Scr（μ mol/L）治療組治療前 110.8±5.3 2.15±0.86 75.12±23.19第4周末 90.8±6.5 1.02±0.68* 67.68±21.06第8周末 88.3±4.6 0.78±0.21* 76.10±20.07對照組治療前 100.3±6.2 2.09±0.82 76.12±22.23第4周末 92.3±5.4 1.58±0.75 77.10±21.13第8周末 90.2±3.5 1.53±0.96 78.36±22.97

2.3 肝腎功能、電解質(zhì)測定 兩組在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常,且電解質(zhì)亦正常。

2.4 不良反應(yīng) 治療組發(fā)生干咳1例,維持用藥1周后,干咳自行消失,其余均無頭暈、頭痛、腹瀉、疲乏等癥狀發(fā)生。

3 討論

SLE是一種多因素參與的自身免疫性疾病,患者在免疫學(xué)上的突出表現(xiàn)是血中有多種自身抗體,并通過免疫復(fù)合物沉積等途徑,造成幾乎每一系統(tǒng)、每一器官受累[2]。腎臟是SLE主要受累器官之一,可以表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿或急進(jìn)性腎炎,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展對SLE尿蛋白能有所控制,但很難達(dá)到完全緩解[3]。一旦發(fā)展到終末期腎病只能靠透析和腎移植進(jìn)行治療。其主要病理改變之一是系膜細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞的過度增生。腎小球細(xì)胞過度增生及細(xì)胞外基質(zhì)增多,導(dǎo)致腎小球纖維化,使狼瘡性腎炎病情不斷惡化[4]。因此早期診斷、早期治療才能更好地控制病情。本研究應(yīng)用賴諾普利治療對激素或其他免疫抑制劑無效的SLE患者尿蛋白,發(fā)現(xiàn)其24h尿蛋白明顯降低,而對照組無明顯差異,提示賴諾普利具有保護(hù)腎功能的良好作用。

賴諾普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,近年來大量的動物實驗及臨床實踐證明,它能延緩腎臟疾病進(jìn)展[5]。長期的蛋白尿能引起腎小管上皮細(xì)胞損傷并誘使炎性因子和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,從而直接引起進(jìn)行性腎損傷的病理變化[6]。

關(guān)于賴諾普利治療腎小球性蛋白尿作用機制,綜合起來有3點[7-8]：（1）慢性腎臟疾病的腎素血管緊張素系統(tǒng)常被激活,它收縮出球小動脈較入球小動脈明顯,使腎小球毛細(xì)血管壓升高,導(dǎo)致腎小球內(nèi)高灌注,而賴諾普利則可以阻斷血管緊張素的作用,從而減少高灌注,降低尿蛋白的排泄；（2）體動脈壓降低,尿蛋白濾出減少；（3）賴諾普利可改善腎小球基底膜屏障功能,抑制系膜細(xì)胞增生及抑制細(xì)胞外基質(zhì)積聚。有研究提示賴諾普利可抑制腎間質(zhì)細(xì)胞增殖[9],對慢性間質(zhì)纖維化具有良好的控制作用。在慢性腎臟疾病狀態(tài)下腎臟組織血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平升高,AngⅡ直接或通過促進(jìn)血管收縮因子（內(nèi)皮素）分泌,通過血流動力學(xué)及非血流動力學(xué)兩種作用促進(jìn)蛋白尿的產(chǎn)生。ACEI能有效抑制AngⅡ的產(chǎn)生,通過降低腎小球內(nèi)三高狀態(tài)（高壓、高灌注、高濾過）和改善濾過膜通透性來降低尿蛋白[10-12],賴諾普利對腎單位有獨特的作用,擴(kuò)張腎小球出球小動脈甚于入球小動脈,以至降低腎小球內(nèi)壓,減少蛋白的濾出[13]。

賴諾普利能有效降低SLE患者尿蛋白排泄,它能延緩SLE患者腎功能的進(jìn)行性加重,而這一作用部分是通過其有效減少蛋白尿的途徑來發(fā)揮的。考慮患者的耐受情況和ACEI的不良反應(yīng),本次實驗賴諾普利用量未達(dá)藥理最大劑量,至于其加大劑量是否有助于提高治療效果,有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,賴諾普利在治療SLE尿蛋白方面是一有價值的藥物,可作為激素或其他免疫抑制劑無效的SLE尿蛋白的主要治療措施。今后將繼續(xù)隨訪本研究中的兩組患者,并進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)量研究其療效。

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