【作 者】張素敏 張亮

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院 武漢，430030

2 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心 北京，100045

醫(yī)療器械不良事件是指獲準(zhǔn)上市的質(zhì)量合格的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件。2008年12月，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱為《辦法》），為不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)工作提供了法規(guī)依據(jù)。

依據(jù)《辦法》的定義，醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作主要包括信息收集、分析評(píng)價(jià)以及控制三個(gè)環(huán)節(jié)。醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測(cè)（medical device postmarket surveillance），主要涵蓋醫(yī)療器械上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容，包括不良事件監(jiān)測(cè)部分[1]。

醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測(cè)工作發(fā)展過程中有許多風(fēng)險(xiǎn)管理的典型案例，如美國Bjork-Shiley心臟瓣膜事件，它直接導(dǎo)致美國FDA制定和發(fā)布《安全醫(yī)療器械法令》（Safe Medical Devices Act，SMDA，1990），被稱為最著名的召回。本文針對(duì)心臟瓣膜典型案例，圍繞信息收集、分析評(píng)價(jià)及控制環(huán)節(jié)存在的問題及可借鑒的經(jīng)驗(yàn)，剖析醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測(cè)過程中可能存在的問題，并提出改進(jìn)建議。

1 研究資料

1.1 背景

人工心臟瓣膜大約在1960年上市，分為機(jī)械瓣和生物瓣兩種。機(jī)械瓣主要包括籠球瓣，籠碟瓣，單葉傾斜碟瓣，雙葉傾斜碟瓣。

Bjork-Shiley心臟瓣膜由Shiley,Inc.公司（后來成為輝瑞的子公司）生產(chǎn)，其基本結(jié)構(gòu)為60o傾斜碟片凸凹瓣膜（簡(jiǎn)稱BSCC瓣膜），1979年被FDA批準(zhǔn)上市。與上一代瓣膜相比，企業(yè)進(jìn)行了三方面改進(jìn)：一是將對(duì)稱型的碟片改成螺旋槳型的凸凹形狀；二是將出口面瓣柱（outlet strut）的焊接位置下移；三是增加了出口面瓣柱和環(huán)面之間的角度。改進(jìn)的主要目的是為了減少血栓形成。

1.2 過程描述

1978年，BSCC瓣膜在臨床實(shí)驗(yàn)過程中有1例瓣柱折斷。隨著植入瓣膜病人數(shù)量的增多，瓣柱折斷報(bào)告也逐漸增多。截止到1986年，大約有86,000個(gè)BSCC瓣膜被植入病人體內(nèi)，有1，500個(gè)出口面瓣柱折斷，導(dǎo)致1，000例死亡。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)分析及控制措施

(1) 生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行的設(shè)計(jì)改進(jìn)，僅基于患者體外脈搏的測(cè)量結(jié)果，沒有進(jìn)行任何動(dòng)物研究或者臨床試驗(yàn)。在上市前審批時(shí)發(fā)現(xiàn)的1例出口面瓣柱折斷，已經(jīng)排除手術(shù)失誤方面原因。

(2) 風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)論表明，焊接質(zhì)量與疲勞折斷之間有關(guān)聯(lián)，焊接質(zhì)量是導(dǎo)致出口面瓣柱折斷的主要原因，掃描電子顯微鏡的檢查結(jié)果也表明焊接質(zhì)量是瓣柱折斷的主要原因。

(3) 1986年秋，F(xiàn)DA強(qiáng)制該瓣膜撤出市場(chǎng)。

1.4 后果及影響

1990年1月，Bjork-Shiley公司共報(bào)告了389例瓣柱折斷和248例死亡。在瓣柱折斷的病人當(dāng)中，大約2/3是致命的，其余均導(dǎo)致了嚴(yán)重傷害。為此，公司共花費(fèi)3億7千萬美元用來替換缺陷產(chǎn)品，手術(shù)、開展植入瓣膜裂縫檢測(cè)研究、補(bǔ)償傷害者。另該公司還花費(fèi)1，000萬美元用于補(bǔ)償美國政府在瓣膜置換方面政府健康計(jì)劃的開支。

2 研究方法

針對(duì)上述事件采用焦點(diǎn)小組訪談方法選擇從事醫(yī)療器械生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、不良事件監(jiān)測(cè)以及監(jiān)督管理的有關(guān)專業(yè)人員，對(duì)該領(lǐng)域應(yīng)非常熟悉的12名專家進(jìn)行圍繞心臟瓣膜與瓣柱折斷案例，以解剖麻雀的方式，在不良事件監(jiān)測(cè)過程的環(huán)節(jié)，包括信息的收集、分析評(píng)價(jià)及控制措施方面存在的問題及建議。訪談經(jīng)匯總后提出我國醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測(cè)框架模式。

3 監(jiān)管中存在的問題及建議

3.1 信息收集環(huán)節(jié)

3.1.1 存在的問題

3.1.1.1 來源生產(chǎn)企業(yè)來的信息可能存在時(shí)間上不夠及時(shí)，內(nèi)容上不夠全面及瞞報(bào)傾向

生產(chǎn)企業(yè)能收集到1，500份心臟瓣膜瓣柱斷裂報(bào)告，而FDA收到的報(bào)告數(shù)量?jī)H為619份，兩者有較大偏差。一方面說明生產(chǎn)企業(yè)在信息收集方面具有一定的主動(dòng)性，同時(shí)也提示生產(chǎn)企業(yè)沒有將信息及時(shí)反饋給管理部門，存在瞞報(bào)現(xiàn)象。

3.1.1.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)是重要的信息來源

瓣柱折斷的報(bào)告信息全部來自于生產(chǎn)企業(yè)，數(shù)據(jù)來源就顯得有點(diǎn)單一。心臟瓣膜主要通過醫(yī)生手術(shù)操作，使得病人接受，因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)是醫(yī)療器械安全性信息的重要來源。

3.1.2 改進(jìn)建議

3.1.2.1 針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)類別的醫(yī)療器械安全性信息的收集渠道應(yīng)有所差異

安全性信息的收集要依據(jù)產(chǎn)品的管理類別有所區(qū)分，其中，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的三類醫(yī)療器械監(jiān)測(cè)程度應(yīng)強(qiáng)于一、二類產(chǎn)品。高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械主要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，因此來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的信息很重要；而一類、二類產(chǎn)品，包括家用醫(yī)療器械如理療床等，來自患者的信息可能更重要一些，患者投訴應(yīng)作為信息來源之一。這些投訴信息由于混雜許多病人因素，可能會(huì)給分析評(píng)價(jià)帶來困難，但也能從某種程度上反映出產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2.2 選取哨點(diǎn)醫(yī)院，開展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)

采用重點(diǎn)監(jiān)測(cè)模式，對(duì)一些高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械，例如心臟瓣膜，血管內(nèi)支架、骨科植入物等，選取有代表性的醫(yī)院作為哨點(diǎn)醫(yī)院，定期隨訪病人，了解器械使用情況，主動(dòng)收集不良事件信息。

3.1.2.3 保持醫(yī)療器械上市前后信息的互通

由于醫(yī)療器械的特殊性，對(duì)于上市前臨床試驗(yàn)要求的病例數(shù)很少，例如，植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)要求做20例即可符合要求，許多潛在的安全隱患發(fā)現(xiàn)不了。上市后安全性監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)一些潛在的安全隱患，而上市前安全性信息會(huì)使上市后監(jiān)測(cè)的目標(biāo)更加明確，因此應(yīng)保持上市前后安全性信息的互通。換句話講，上市前安全性信息應(yīng)作為上市后產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)的信息來源；而上市后的信息也可以作為產(chǎn)品重新注冊(cè)或者再評(píng)價(jià)的重要參考。

3.2 分析評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)

3.2.1 存在的問題

3.2.1.1 人工心臟瓣膜在臨床上發(fā)生的問題復(fù)雜，原因分析比較困難。其不良事件發(fā)生的原因可包括設(shè)計(jì)問題、材料問題、手術(shù)操作問題、術(shù)后護(hù)理和治療問題等等。該案例在風(fēng)險(xiǎn)分析方面應(yīng)該是較為全面的，包括了對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)、設(shè)計(jì)和改造、臨床試驗(yàn)階段對(duì)于瓣柱折斷的可能原因分析，其科學(xué)性較強(qiáng)的措施是采取電子顯微鏡掃描檢查，“其結(jié)果也表明焊接質(zhì)量是瓣柱折斷方面的主要原因”。

3.2.1.2 該案例最終評(píng)價(jià)結(jié)果認(rèn)為：焊接質(zhì)量與疲勞折斷之間有關(guān)聯(lián)，焊接質(zhì)量是導(dǎo)致出口面瓣柱折斷的主要原因。就瓣柱折段的原因分析，還應(yīng)考慮瓣膜生物工程設(shè)計(jì)是否合理；材料選擇是否合適，如材料的韌性問題，使用壽命問題等等；另外由于瓣膜置換手術(shù)本身對(duì)操作者要求很高，其資質(zhì)及培訓(xùn)情況如何？從現(xiàn)有資料看，無法排除材料及操作方面的原因。

3.2.1.3 該案例對(duì)于上市前審批時(shí)發(fā)現(xiàn)的1例出口面瓣柱折斷沒有給予足夠的重視，僅僅陳述已經(jīng)排除手術(shù)失誤的原因，沒有細(xì)致情節(jié)描述，沒有深層次的分析，對(duì)于這一明顯的警示性信號(hào)輕易地放過了，應(yīng)當(dāng)是此案例給我們最大的啟發(fā)和應(yīng)汲取的教訓(xùn)。

3.2.2 改進(jìn)建議

3.2.2.1 我國同其他發(fā)達(dá)國家一樣，醫(yī)療器械是按風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行分類管理的，因此上市后風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也應(yīng)有所側(cè)重，遵循分類管理的過程。例如，一個(gè)棉球的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，與心臟支架的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法和內(nèi)容會(huì)有很大差異。

3.2.2.2 建立死亡事件的分析評(píng)價(jià)制度

在分析評(píng)價(jià)過程中，為進(jìn)一步明確事件發(fā)生的原因，需要開展死亡病例的追蹤，包括入院病歷、手術(shù)記錄、術(shù)后治療及隨訪記錄和突發(fā)情況、就診搶救記錄及最后的尸檢資料的分析，必要時(shí)組織召開由醫(yī)生、生產(chǎn)企業(yè)代表、管理者參加的病例分析討論會(huì)。

3.2.2.3 在分析評(píng)價(jià)過程中可采用流行病學(xué)的方法

對(duì)于醫(yī)療器械安全性的分析評(píng)價(jià)可采用流行病學(xué)的方法。對(duì)每例事件或某個(gè)品種，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、掌握信息的情況以及要達(dá)到的目的，選取適宜的流行病學(xué)方法。

3.2.2.4 應(yīng)設(shè)立專門的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)

目前在我國，尚無特定部門對(duì)出現(xiàn)可疑不良事件的“問題”器械進(jìn)行檢測(cè)，國家局設(shè)定的十個(gè)醫(yī)療器械檢測(cè)中心也沒明確承檢此項(xiàng)職責(zé)。而對(duì)發(fā)生“問題”的醫(yī)療器械進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)一步明確事件發(fā)生的原因，排除產(chǎn)品自身質(zhì)量問題恰恰是判定不良事件的最根本的環(huán)節(jié)。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)控制環(huán)節(jié)

3.3.1 存在的問題

案例最終采取了較為嚴(yán)厲的、召回產(chǎn)品的控制措施，有效的控制了風(fēng)險(xiǎn)，避免了更多的使用者受到同樣傷害。最終的處置結(jié)果導(dǎo)致公司破產(chǎn)，主要是由于高額的罰款，罰款主要用于賠償病人，支付政府作醫(yī)療保險(xiǎn)。如果事件發(fā)生的原因定格在焊接質(zhì)量問題上，從工藝上就可以得到解決，但是，最終FDA采取了撤市的控制措施，推測(cè)事件發(fā)生的原因可能還有其他，例如產(chǎn)品的三個(gè)改進(jìn)環(huán)節(jié)均可改變瓣柱受力，由于設(shè)計(jì)改變導(dǎo)致受力改變，進(jìn)而導(dǎo)致斷裂發(fā)生率增高的原因可能沒有完全說清。

3.3.2 改進(jìn)建議

3.3.2.1 醫(yī)療器械安全性的分析評(píng)價(jià)是一個(gè)復(fù)雜的過程，要等到所有可能的原因都排除的話，就會(huì)貽誤最佳的風(fēng)險(xiǎn)控制時(shí)機(jī)。當(dāng)經(jīng)過初步評(píng)估后認(rèn)為，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可能危及到公眾健康時(shí)，應(yīng)采取緊急的暫停銷售、暫停使用的控措施，同時(shí)開展深入的原因分析，待事件發(fā)生的真正原因查明后，再依據(jù)分析結(jié)果，采取針對(duì)性的措施。

3.3.2.2 在找出事件發(fā)生的原因后，應(yīng)及時(shí)告知公眾，專業(yè)人員，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步發(fā)生

信息反饋?zhàn)鳛轱L(fēng)險(xiǎn)控制的手段之一，目前中國遠(yuǎn)不如美國透明，頻繁，在這方面應(yīng)加強(qiáng)，若將安全性信息的公開常態(tài)化，公眾反而容易接受。目前我國現(xiàn)有的信息反饋渠道，例如信息通報(bào)，雖然是面向公眾，但專業(yè)性太強(qiáng)，公眾不了解信息內(nèi)容本身以及深度的背景資料。建議發(fā)布信息通報(bào)時(shí)，應(yīng)提供給公眾一些背景信息（產(chǎn)品介紹，適應(yīng)證等），增加一些更通俗、易懂的內(nèi)容。

3.2.2.3 生產(chǎn)企業(yè)是產(chǎn)品的受益者，控制措施的采取應(yīng)以生產(chǎn)企業(yè)為主體，當(dāng)發(fā)生不良事件時(shí)，企業(yè)應(yīng)制定并報(bào)告調(diào)查方案，包括時(shí)間進(jìn)度，處理情況，現(xiàn)場(chǎng)如何處理等，管理部門對(duì)其過程進(jìn)行監(jiān)督檢查，采取控制措施后進(jìn)行后續(xù)的效果評(píng)估，必要時(shí)再組織強(qiáng)制性的再評(píng)價(jià)，進(jìn)行質(zhì)量體系考核，增加考核的頻次，采取其他強(qiáng)制性措施等。

4 結(jié)論

醫(yī)療器械上市后的安全性監(jiān)測(cè)工作是一個(gè)系統(tǒng)化工程。信息收集、分析評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)控制各環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣，缺一不可，又與上市前審批環(huán)節(jié)密不可分，相互影響。只有從宏觀層面加強(qiáng)管理，明確各環(huán)節(jié)的職能、要求以及具體實(shí)現(xiàn)措施，確保各環(huán)節(jié)有序運(yùn)行并充分發(fā)揮作用，才能夠確保公眾用械安全，促進(jìn)社會(huì)的和諧與穩(wěn)定。

[1] 唐民皓. 食品藥品安全與監(jiān)管政策研究報(bào)告[M], 社會(huì)科學(xué)文獻(xiàn)出版社, 2009年, 345-351.