楊曉露，章丹丹，唐 寧，華曉東，卞 卡（上海中醫(yī)藥大學(xué)穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海市201203）

一氧化氮（NO）作為一個心血管信號分子，在20世紀(jì)80年代首次被Murad等研究小組發(fā)現(xiàn)，Murad等3位主要研究者因此而獲得1998年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。經(jīng)過多年的研究，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生的高濃度NO與炎癥關(guān)系密不可分，是炎癥作用機制中重要的細(xì)胞內(nèi)信使和分子標(biāo)志物。過量的NO將導(dǎo)致細(xì)胞損傷、組織壞死，進而促進炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。iNOS的調(diào)節(jié)機制涉及多條信號通路及其交匯作用，這些通路中的關(guān)鍵分子作為中藥源炎癥抑制劑的篩選靶點具有較大價值，故本文對iNOS的調(diào)控機制及其抑制劑的研究進展作一綜述。

1 NO的結(jié)構(gòu)、分型及生物學(xué)特征

NO是一種可溶性氣體，由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下產(chǎn)生，NOS主要有3種類型，即主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），存在于神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）和病理狀態(tài)下表達(dá)于多種細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞、肝細(xì)胞、星形細(xì)胞及血管內(nèi)皮上皮細(xì)胞）的iNOS[1]。近年來，線粒體一氧化氮合酶（mtNOS）與炎癥的作用也是研究熱點[2]。哺乳動物的NOS為內(nèi)源性生物合成酶，包含N末端的氧化酶區(qū)和C末端的還原酶結(jié)構(gòu)。在生理條件下，受Ca2+濃度調(diào)控的eNOS和nNOS（合稱為結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶，cNOS）與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，通常低水平表達(dá)。其所合成的少量的NO對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要作用，如調(diào)節(jié)血流與血壓、保持微血管通透性、調(diào)節(jié)血小板的聚集和黏附、保持腸道黏膜的完整性、免疫調(diào)節(jié)、促進非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)末端的神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及作為神經(jīng)末梢調(diào)節(jié)劑[3]等。并且，少量的NO可通過抗氧化作用而發(fā)揮抗炎功能。

持續(xù)過量的NO主要由iNOS合成，且iNOS自身結(jié)構(gòu)決定其為鈣離子和鈣調(diào)蛋白非依賴性酶，在神經(jīng)退行性疾病、自體免疫性疾病、腫瘤等疾病[4～7]中，iNOS表達(dá)均有顯著增高。高濃度NO與聚集的O2-形成過氧亞硝酸鹽，具有強烈的細(xì)胞毒作用。過氧亞硝酸鹽類具有極強的氧化作用，通過胞膜迅速擴散，可以氧化多種生物分子，包括糖類、蛋白質(zhì)、脂類，使DNA受損破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。iNOS與炎癥密切相關(guān)，其主要受炎癥因子及脂多糖刺激，產(chǎn)生過量NO自由基，并集中分布在與體內(nèi)炎癥相關(guān)的巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞等細(xì)胞中。

2 iNOS的調(diào)節(jié)機制

細(xì)胞因子、細(xì)菌、病毒如腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、脂多糖（LPS），可誘導(dǎo)iNOS活化。有報道表明，iNOS表達(dá)最主要的調(diào)節(jié)在基因轉(zhuǎn)錄水平上。iNOS mRNA啟動子包含核因子（NF）-κB、轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白（AP-1）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）-1α、干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）-1、cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB）等識別位點，經(jīng)LPS等刺激激活以下通路：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、NF-κB通路、蛋白激酶（PK）C通路、PKA通路、磷脂酰肌醇三羥基激酶/蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路、c-Jun氨基末端激酶（JNK）-STAT通路[8～12]，信號通路級聯(lián)放大后，iNOS基因轉(zhuǎn)錄水平提高，最終生成過量的NO。

2.1 iNOS與MAPK調(diào)節(jié)通路

MAPK是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳遞者，參與了多種生理過程的調(diào)節(jié)。MAPK通路為絲氨酸和賴氨酸家族成員，其第八結(jié)構(gòu)域的蘇氨酶（Thr）-X-酪氨酸（Tyr）基序是主要活性位點，磷酸化后級聯(lián)激活，MAPK的激酶（MAPKKK或MEKK）激活MAPK的激酶（MAPKK或MEK），后者磷酸化并活化MAPK，其4個亞族為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、p38 MAPK、JNK和大絲裂素活化蛋白激酶1（ERK5/BMK1）。激活iNOS有兩種方式，Toll樣受體及其配體相結(jié)合通過MAPK途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)促進iNOS產(chǎn)生，或激活胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域及下游信號通路級聯(lián)反應(yīng)，活化轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄入核增加iNOS mRNA表達(dá)。

ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要調(diào)控細(xì)胞的生長和分化，LPS+IFN-γ或 TNF-α +白 介 素（IL）-1 β聯(lián) 合 刺激 p44ERK1和p42ERK2雙重特異性磷酸化ERK，激活iNOS并在各種組織中廣泛表達(dá)。JNK/應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）信號通路可被應(yīng)激激酶、生長因子（EGF）、細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1）及某些G蛋白偶聯(lián)的受體激活。JNK通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（AP-1、NF-κ B、激活轉(zhuǎn)錄因子（ATF）-2/c-Jun）激活 IL-1α 、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12等多種炎癥細(xì)胞因子和iNOS mRNA。LPS與IFN-γ聯(lián)合刺激MKK3/6磷酸化并激活p38MAPK，活化的p38MAPK易位入核。采用p38MAPK的特異抑制劑如吡啶咪唑類衍生物SB203580，可阻斷p38MAPK介導(dǎo)iNOS基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[13]。

BMK1/ERK5途徑是MAPK家族的最新成員，可被生長因子、氧化應(yīng)激或高滲刺激激活。BMK1/ERK5經(jīng)上游激酶MEK5磷酸化激活后，誘導(dǎo)多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。流體剪切應(yīng)力是BMK1/ERK5的強刺激信號，BMK1/ERK5活化后，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[14]。ERK5活化能增強骨骼肌核激素受體過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）-δ配體的抗炎作用，且增多血紅素加氧酶（HO）-1/一氧化碳（CO）復(fù)合物[Ru（CO）3Cl2]2抑制NF-kB通路及iNOS基因表達(dá)[15]。

五味子酯A是從中華五味子（Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.）的果實中提取出的二苯環(huán)辛二烯結(jié)構(gòu)的木聚糖，具有滋陰潤肺、鎮(zhèn)靜安神的功效。Ci X等[16]經(jīng)篩選確定五味子脂A的抗炎作用與其降低LPS刺激的巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6和前列腺素（PG）E2的水平以及iNOS和環(huán)氧化酶（COX）-2的表達(dá)有關(guān)。其作用機制可能與降低MAPK中ERK、JNK、p38蛋白磷酸化有關(guān)，主要抑制ERK通路的磷酸化。

白鮮（Dictamnus dasycarpus Turcz.）根中的檸檬苦素類成分梣酮具有擴張血管、神經(jīng)保護等作用。在LPS激活巨噬細(xì)胞的經(jīng)典炎癥模型上，梣酮的抗炎機制主要在于抑制ERK/MAPK通路中ERK的磷酸化水平，而與JNK、p38無關(guān)，并抑制IκB激酶活性，下調(diào)iNOS及COX-2的基因和蛋白表達(dá)[17]。

2.2 iNOS與NF-κB調(diào)節(jié)通路

NF-κB在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控iNOS，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)5個NF-κB/Rel家族成員，包括NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/p100）、RelA（p65）、RelB和c-Rel，形成同源二聚體或異源二聚體。細(xì)胞因子（如TNF、IL-1等）與其特異性跨膜受體結(jié)合，激活NF-κB誘導(dǎo)型激酶（NIK），NIK激活NF-κB抑制蛋白（IκB）激酶（IKK），IκB激酶包括MEKK 家族成員、N1K、MEKK1 和TPL-2。IκB為天然的NF-κB抑制蛋白，有p100、p105、IκBα、IκBβ、IκBε、IκBζ和Bcl-3，IκB解離后暴露DNA結(jié)合位點。NF-κB通路包括Toll-like受體途徑、TNF受體途徑、抗原受體途徑、DNA受損反應(yīng)途徑、TPL（Tumor progression locus）2途徑、染色質(zhì)重構(gòu)、非經(jīng)典NF-κB途徑[18]。

金合歡素（Jaceosidin）是由魁蒿（Artemisia princeps Pampanini cv.Sajabal，）甲醇提取物分離獲得的黃酮類成分，在LPS刺激大鼠264.7細(xì)胞模型中可抑制氧自由基及NO產(chǎn)量和iNOS的表達(dá)（40μM，抑制率為90.7%），可能通過抑制NF-κB通路的分泌型堿性磷酸酶（SEAP）基因活性起到iNOS抑制的作用[19]。

多種植物多糖如當(dāng)歸多糖、云芝多糖、金釵石斛多糖等是通過激活NF-κB及MAPK而調(diào)控iNOS基因的表達(dá)，都有抑制iNOS生成的作用。CPE[20]是姜黃（Curcuma xanthorrhiza Roxb.）中的天然多糖提取物，呈劑量依賴性地降低LPS刺激后的NO、過氧化氫（H2O2）、PGE2、TNF-α含量，抑制NF-κB家族p50/p65蛋白的活性，保護LPS誘導(dǎo)的IκBα的降解，且無細(xì)胞毒性。

2.3 iNOS與cAMP-PKA調(diào)節(jié)通路

LPS和細(xì)胞因子刺激下，cAMP作為細(xì)胞內(nèi)重要的第2信使誘導(dǎo)iNOS表達(dá)于平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、心肌細(xì)胞、小鼠3T3成纖維細(xì)胞、大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中。在大鼠264.7巨噬細(xì)胞中，cAMP類似物或cAMP合成激活劑Forskolin增強iNOS表達(dá)，為增強iNOS蛋白穩(wěn)定而非轉(zhuǎn)錄活性[21]。

2.4 iNOS與PI3K-AKt調(diào)節(jié)通路

PI3K磷酸化3′-OH的肌醇磷脂肌醇環(huán)，產(chǎn)生PtdIns（3）P、PtdIns（3，4）P2、PtdIns（3，4，5）P3。典型的PI3K包括p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基（哺乳動物有3種亞型：α、β、γ）。PI-3K是胞內(nèi)重要的信號調(diào)節(jié)分子，根據(jù)其底物和亞基結(jié)構(gòu)特點分為3類，一類以其亞基機構(gòu)又分為2種亞型。前者是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用引起構(gòu)象改變，而后者通過Ras與p110直接結(jié)合與MAPK通路相連。PI3K抑制劑wortmannin處理的巨噬細(xì)胞，通過磷脂酰基醇特異性磷酸脂肪酶（PI-PLC）下游的信號和轉(zhuǎn)錄因子AP-1轉(zhuǎn)錄活性的增強，促進iNOS的表達(dá)，而非Akt通路或NF-κB通路[22]。

淫羊藿苷能抑制急性肝炎的細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、NO及COX-2，且能下調(diào)肝組織中髓過氧化物酶（MPO）和減小LPS對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性。PI3K抑制劑的使用能削弱淫羊藿苷的保護作用，淫羊藿苷的體內(nèi)、外試驗表明其通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt通路減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)iNOS基因表達(dá)[23]。

厚樸酚可抑制大鼠TPA引起的皮膚炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移，其來源于厚樸（Magnolia officinalis Rehd.Et Wils.）。Kuo DH等[24]研究厚樸酚的抗炎抗腫瘤作用，其主要是通過MAPK通路和NF-κB的上游PI3K-Akt通路，抑制iNOS以及COX-2表達(dá)。厚樸酚可以在20周之內(nèi)顯著降低腫瘤遷移率和發(fā)生率，并控制腫瘤大小。

2.5 iNOS與JAK/STAT調(diào)節(jié)通路

JAK/STAT為一重要細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞因子和受體的結(jié)合可以磷酸化JAK，活化的JAK使受體的酪氨酸殘基磷酸化，產(chǎn)生含SH2結(jié)構(gòu)域蛋白的“錨定位點”。含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT分子可以與磷酸化的受體結(jié)合，并在JAK作用下磷酸化。磷酸化的STAT與受體的親和力下降而脫離受體復(fù)合物，穿過細(xì)胞核膜進入核內(nèi)，結(jié)合多種炎癥相關(guān)基因包括iNOS基因的啟動子上，增強基因的轉(zhuǎn)錄活性。JAK/STAT通路與NF-κB有交匯作用，STAT1主要由IFN激活，參與調(diào)節(jié)炎癥和誘導(dǎo)炎癥基因表達(dá)的作用，可通過701位酪氨酸位點與TNF-α受體1結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制NF-κB活性。STAT3轉(zhuǎn)錄因子同時具有抑制炎癥和促進炎癥的作用，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子IL-10，又與IL-6結(jié)合激活T細(xì)胞炎癥通路[25]。與胰腺相關(guān)的蛋白1（PAP1）抑制NF-κB的激活過程是STAT3依賴性阻斷STAT3信號通路即可阻止PAP1對NF-κB的抑制作用[26]。

江蘺（Gracilaria verrucosa Hudson）是一種常見的具有抗氧化和抗癌活性的海洋紅藻。Lee HJ等[27]從其中提取了2種烯酮不飽和脂肪酸成分。該復(fù)合物可以有效抑制LPS激活巨噬細(xì)胞中的炎癥遞質(zhì)NO、TNF-α、IL-6，其抗炎機制為通過抑制JAK/STAT通路中STAT1的磷酸化水平的蛋白表達(dá)和抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄。

穿心蓮的二萜內(nèi)酯類成分脫水穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯及新穿心蓮內(nèi)酯均有抗炎、抗COX活性的作用，其中穿心蓮內(nèi)酯抗炎作用機制研究較為明確。穿心蓮內(nèi)酯在基因水平上抑制多種細(xì)胞因子及其受體，主要有腫瘤壞死超家族（TNFSF）14、TNF、TNFRSF6和IL1A，并可能通過影響多條通路而產(chǎn)生抗炎作用，其可下調(diào)JAK/STAT信號通路中JAK3和STAT5A，趨化因子CCL8和 CXCL11，TLRs家族的TLR4和TLR8，NF-κB通路中NFKB1的基因水平[28]。

2.6 iNOS與過氧化物酶體增生物受體（PPAR）調(diào)節(jié)通路

核激素受體過氧化物酶體增生物激活受體（PPARs）包括3種亞型，即 PPAR-α（NR1C1）、PPAR-γ（NR1C3）和 PPAR-β/δ（NUC1，NR1C2）。PPAR-γ研究最為廣泛，其活化方式為識別特異性配體，促進PPAR-γ與視黃酸類受體（RXR）形成異二聚體，并與靶基因上游的應(yīng)答元件結(jié)合，反式激活目的基因轉(zhuǎn)錄。PPAR-γ的活化可下調(diào)iNOS和NO[29]。研究表明，PPAR-γ激動劑可對抗轉(zhuǎn)錄因子AP-1、STAT和NF-κB活性，進而影響NF-κB信號通路的p65/RelA的二聚體活性。PPAR-β/δ的特異性配體抑制炎癥因子在巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)。PPAR-β/δ激動劑GW0742可衰減酵母多糖引起的多種炎癥效應(yīng)，如iNOS表達(dá)，氮化硝基化，TNF-α、IL-1及細(xì)胞凋亡因子的產(chǎn)生[30]。

三萜皂苷類積雪草苷在小鼠肺損傷模型中，通過上調(diào)PPAR-γ通路改善肺損傷情況，并減少炎癥調(diào)節(jié)因子及信號分子。而PPAR-γ的抑制劑GW9662的使用，惡化了炎癥狀況，激活MAPK及NF-κB通路，上調(diào)肺組織中炎癥遞質(zhì)iNOS、COX-2、TNF-α和IL-6的蛋白表達(dá)[31]。

2.7 iNOS與PKC通路

PKC為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。目前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的PKC至少包含12種不同結(jié)構(gòu)不同生物活性的同工酶，每種同工酶的結(jié)構(gòu)既高度保守又高度變異，分為典型PKC、新型PKC和非典型PKC三大類。受到外界刺激時，PKC受特異性底物蛋白吸引，自胞質(zhì)向胞膜轉(zhuǎn)移，通過多種膜蛋白的磷酸化作用使構(gòu)象改變，N末端與C端解離，導(dǎo)致PKC激活。不同同工酶對iNOS信號通路的調(diào)節(jié)不同，血管平滑肌細(xì)胞在IL-1β刺激下通過PKC-δ途徑激活ERK1/2使iNOS活化[32]。典型PKC依賴DAG使ERK磷酸化激活，PKCε、PKCζ分別通過誘導(dǎo)MKP1、PP2A對MAPK通路產(chǎn)生負(fù)調(diào)控[8]。PKC通路與其他調(diào)控通路關(guān)系密切。據(jù)文獻(xiàn)報道，PKC激酶與PI3K/Akt通路交匯作用刺激MAPKK，激活I(lǐng)KK，釋放NF-κB二聚體調(diào)控NF-κB信號途徑，從而激活iNOS。6-姜酚是來源于生姜的β-羥基酮結(jié)構(gòu)的單體成分，在LPS激活巨噬細(xì)胞炎癥模型中，其降低iNOS、TNF-α的蛋白表達(dá)，可能通過阻斷PKC和NF-κB通路，抑制Ca2+動員和影響線粒體膜電位而抗炎[33]。

2.8 iNOS與HO-1/CO通路

血紅素加氧酶（HO）為控制CO、鐵、血紅素酶解的限速酶，3種亞型中HO-1主要與炎癥和壓力有關(guān)。NO誘導(dǎo)CO生成，CO反饋抑制NO產(chǎn)生。研究表明，p38、ERK、PI3K、NF-κB和PKC-delta都上調(diào)HO-1表達(dá)，HO-1/CO體系可能通過聯(lián)合MAPK、PKC、NFκB通路調(diào)節(jié)iNOS表達(dá)，并產(chǎn)生抗炎作用[34]。

草木樨（Melilotus suaveolens Ledeb）乙酸乙酯提取物主要含香豆素類，可抑制致炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6（P＜0.01）和增加抗炎因子IL-10，在蛋白和基因水平抑制COX-2，對NO的釋放和iNOS mRNA表達(dá)呈濃度依賴的抑制作用（P＜0.01）。此外，草木樨的抗炎作用機制有增加HO-1mRNA水平及蛋白及抑制NF-κB活性[35]。

2.9 iNOS與通路的交匯作用

iNOS的轉(zhuǎn)錄同時受甲羥戊酸途徑、神經(jīng)酰胺、蛋白磷酸酶等調(diào)控，各通路之間相互作用，每個組分本身其調(diào)控者或效應(yīng)者都是多個，構(gòu)成了iNOS轉(zhuǎn)錄的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。而機體對于過量的NO也有自身的平衡調(diào)節(jié)及代償保護機制，如PI3K-Akt通路、HO-1/CO通路等對NO信號通路的負(fù)反饋作用。NO對iNOS的負(fù)反饋是一條重要的調(diào)控通路。研究表明，NO可通過NF-κB通路自主調(diào)節(jié)iNOS表達(dá)，低濃度NO表達(dá)，NF-кB活化，上調(diào)iNOS表達(dá)，而在高濃度NO時，NF-кB和DNA結(jié)合活性被抑制，減少iNOS轉(zhuǎn)錄[36]。

水飛薊素為乳薊Silybum marianum L.中分離的活性黃酮成分[37]，具有抑制肺上皮癌作用，可改善細(xì)胞因子產(chǎn)生的腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥和免疫抑制環(huán)境。在人類肺上皮細(xì)胞中，水飛薊素（50～200 μmol·L-1）可抑制由細(xì)胞因子刺激上調(diào)的磷酸化STAT1（Tyr-701）和STAT3（Tyr-705）、磷酸化AP-1家族成員、磷酸化ERK1/2和JNK1/2、HIF-1α、p65和p50復(fù)合物。水飛薊素通過調(diào)節(jié)STAT通路、MAPK通路、Akt通路以及NF-κB通路抑制iNOS產(chǎn)生。

3 iNOS與化學(xué)合成iNOS抑制劑

迄今為止，iNOS抑制劑包括非選擇性抑制劑，如L-精氨酸競爭性抑制劑，現(xiàn)有氮G單甲基-左旋精氨酸（L-NMMA）、氨G-硝基-左旋精氨酸甲基乙酯（L-NAME）、氮W-硝基-左旋精氨酸（L-NNA）、氮W-甲基-左旋精氨酸（L-NMA）、氮G-硝基-左旋精氨酸（L-NAA）、氮G-硝基-左旋精氨酸（L-NA）和氮-亞氨基乙烷基-左旋鳥氨酸（L-NIO）。

此外，選擇性NOS抑制劑能一定量地抑制iNOS的量，對eNOS不影響或影響較少，調(diào)節(jié)機制及靶點仍不明確，造成一定的毒副作用。N-[3-（氨甲基）苯甲基]乙脒（1 400 W）抑制iNOS的量為eNOS的200～5 000倍，為現(xiàn)今選擇性和抑制性最強的抑制劑。1 400 W可抑制H357口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌株的侵襲，且免疫組化顯示iNOS表達(dá)與頭頸腫瘤的囊內(nèi)擴散呈正相關(guān)，抑制劑有助于阻礙頭頸腫瘤的發(fā)展[38]。胍類也是現(xiàn)在使用廣泛的iNOS選擇性抑制劑，抑制效力差且有較大的毒副作用，其可能通過抑制iNOS減少NO的含量、降低細(xì)胞內(nèi)NO的濃度、減少P53突變和阻斷細(xì)胞周期等途徑[39]。氨基胍也是iNOS抑制的熱點關(guān)注藥物，權(quán)金星等[40]報道氨基胍對游離脂肪酸引起的人胰島素β細(xì)胞凋亡有保護作用。

4 前景與展望

iNOS抑制劑雖然能在病理上表現(xiàn)出抑制，卻無特異針對性，也阻礙了正常NO的釋放，長期使用對人體不利。天然植物藥與傳統(tǒng)中藥對于抑制iNOS的產(chǎn)生及炎癥癥狀發(fā)揮了重要的作用。通過多條調(diào)控通路及其交匯作用，多靶點的中藥有效成分抑制iNOS的活化及NO的產(chǎn)生，對機體的抗炎意義重大。

iNOS抑制劑的篩選可一方面以中醫(yī)指導(dǎo)中藥的功效主治來分類，在祛風(fēng)濕、清熱解毒、活血化瘀、祛痰止咳類的中藥中篩選；另一方面以已經(jīng)篩選出頗有活性的植物藥成分為線索，找尋包含相似結(jié)構(gòu)成分的中藥資源。

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