袁帶秀,恩特馬克·布拉提白

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南吉首 416000;2.吉首大學(xué)生物資源與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,湖南吉首 416000)

蛇足石杉〔Huperzia serrata(Thunb.)Trev.〕,為蕨類植物,屬石杉科 (Huperiaceae)石杉屬 (Huperzia Bernh.),別名千層塔、金不換、虱子草等,是一種多年生小型草本植物,土生、附生或生于苔蘚層中,多生于密林下或溝谷石上,喜陰涼潮濕環(huán)境[1]。分布于我國各地,也廣布于亞洲其他地區(qū)、大洋洲、以及中美洲的古巴、墨西哥等地[2]。民間用其全草治療跌打損傷、毒蛇咬傷、淤血腫痛和精神分裂等疾病。其所含的生物堿石杉?jí)A甲 (Hup A)是一種倍半萜生物堿,為高效、高選擇性、可逆性的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑[3],具有提高學(xué)習(xí)記憶力和改善老年人記憶功能的效果,對(duì)治療重癥肌無力和早期老年性癡呆有顯著療效[4]。石杉?jí)A甲制劑 (哈伯因),現(xiàn)已應(yīng)用于臨床,用于治療老年人記憶減退和早期老年性癡呆癥[5]。近年研究還證明 Hup A有神經(jīng)保護(hù)和預(yù)防化學(xué)武器的潛力,引起世界各國藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注和研究[3]。由于蛇足石杉所具有的顯著醫(yī)療作用和潛在的市場(chǎng)效益,因此其野生種群被大量人為采掘和破壞,導(dǎo)致該物種野生資源迅速減少,有些分布地區(qū)幾近滅絕。目前世界各國同行從其生理、生物學(xué)特性、生態(tài)等不同角度對(duì)蛇足石杉這一重要藥用植物資源進(jìn)行了大量的卓有成效的研究。本文對(duì)蛇足石杉在化學(xué)成分、藥理學(xué)活性以及臨床應(yīng)用等方面近年的研究成果進(jìn)行了綜述,這將為這一珍貴藥用植物資源的保護(hù)和可持續(xù)利用提供科學(xué)依據(jù)和參考。

1 化學(xué)成分研究

蛇足石杉植物體中含有的主要化學(xué)成分是三萜和生物堿類化合物。三萜類成分有千層塔尼醇、16氧千層塔三醇、千層塔萜二醇、21氧千層塔萜烯三醇和千層塔三醇等。生物堿成分有千層塔寧堿、石松寧堿和 Hup-A等。

早在 1881年,人們已經(jīng)開始了對(duì)蛇足石杉生物堿的研究,但直到 1940年這方面的工作才得到廣泛的開展。1950年末到 1960年初已陸續(xù)研究清楚這些生物堿的結(jié)構(gòu)。20世紀(jì) 80年代,我國學(xué)者從蛇足石杉中分離出一種生物堿[6],又名福定堿?；瘜W(xué)名為 (5R,9R,llE)-5-氨基 -11-亞乙基 -5,6,9,10-四氫 -7-甲基 -5,9-亞甲基環(huán)芳辛并 (b)吡啶 -2(1H)酮,商品名為雙益平、哈伯因。研究發(fā)現(xiàn),它具有強(qiáng)效、高選擇性的抗乙酰膽堿酯酶活性,引起人們廣泛關(guān)注。這一發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了蛇足石杉生物堿的研究[6]。袁珊琴等[7-13]在 1988年到2004年的 10多年中先后在蛇足石杉生物堿中發(fā)現(xiàn)了石杉?jí)A乙、N-甲基石杉?jí)A乙、蛇足石杉?jí)A、8-deoxyserratinine、lycodine、phlegmariurine B、去 -N-甲基 -β -obscurine、lycopodine、lycodoline、6-α -羥基 -lycopodine、6-β-羥基石杉?jí)A甲、馬尾杉?jí)A N、蛇足石杉?jí)A乙、馬尾杉?jí)AM、異福定堿、石杉?jí)A丙生物堿。王保德等[14]從蛇足石杉中分離得到一個(gè)新生物堿,為一個(gè)有內(nèi)氫鍵烯醇型新的 lycopodine類生物堿,命名為石杉?jí)A O(huperzinine O)。之后又有學(xué)者從蛇足石杉中分離出了 Huperzine V[15],12-epilycodoline N -oxide[16],7-hydroxylycopodine[16],4,6alpha- dihydroxylycopodine[16]。Wang等[17]從蛇足石杉中分離出了 3種新型生物堿類化合物 2-chlorohuperzine E,huperzines E′和 F′。魯翠濤等[18]對(duì)蛇足石杉莖葉中黃酮類物質(zhì)進(jìn)行了研究,初步確定其中的黃酮類物質(zhì)主要為黃酮類和黃酮醇類。楊亞濱等[19]從該植物中分離鑒定了一個(gè)黃酮苷,即為,5’-dihydroxy-2’,4’–dimethoxy-flavone-7-O-β-D-(6"-O-Z-p-coumaroyl)-glu-copyranoside。最近,蔣金和等[20]對(duì)云南屏邊的蛇足石杉化學(xué)成分進(jìn)行了研究,共分離鑒定了 11個(gè)化合物,包括 6個(gè)生物堿、3個(gè)三萜和 2個(gè)甾體。波譜分析確定它們的結(jié)構(gòu)分別為石杉?jí)A甲,石杉?jí)A乙,石杉?jí)A庚,馬尾杉?jí)A乙,8β-羥基馬尾杉?jí)A乙,lycoposerramine D,serratenediol,21-episerratene-diol,serratenediol-3-acetate,β-谷甾醇和胡蘿卜甙。

2 藥理作用研究

2.1 抗膽堿酯酶作用

石杉?jí)A甲是一種高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制藥,能進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用,可明顯促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿能傳遞,對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用為毒扁豆堿的 3倍、加蘭他敏的 30倍[21]。

2.2 抗氧自由基

以 D-半乳糖 50 mg/(kg·d)劑量皮下注射大鼠 6周后,按石杉?jí)A甲 0.1、0.2 mg/(kg·d)劑量分別給予 2周后檢測(cè)血清和腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛 (MDA)含量。結(jié)果表明,石杉?jí)A甲能顯著提高大鼠血清和腦組織中 SOD的活力,同時(shí)降低MDA的含量,從而加快氧自由基的清除。減少自由基損傷是石杉?jí)A甲抗 AD的作用機(jī)制之一[22]。

2.3 對(duì)肌肉的作用

Hup-A有加強(qiáng)肌肉收縮作用,在 Hup A催醒、抗肌松作用的實(shí)驗(yàn)得到相似的結(jié)果,提示可用于治療重癥肌無力和拮抗非去極化肌松藥過量[23]。

2.4 神經(jīng)保護(hù)作用

Hup-A除了顯著的膽堿酯酶抑制作用外還有廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用。其保護(hù)作用亦對(duì)AD治療和對(duì)抗神經(jīng)毒性物質(zhì)的損害起到重要作用[24]。

2.5 增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶作用

Hup-A對(duì)學(xué)習(xí)、記憶鞏固、記憶再現(xiàn)效應(yīng)均有增強(qiáng)作用。iv Hup-A 0.1 mg/kg明顯增強(qiáng)成年及老年大鼠學(xué)習(xí)效應(yīng)[25]。成年大鼠分別 ip Hup-A 36、60、100及 167μg/kg 4個(gè)劑量 ,均明顯促進(jìn)記憶再現(xiàn)。ip Hup-A 75～120μg/kg劑量,可翻轉(zhuǎn)小鼠經(jīng)環(huán)己酰亞胺、東莨菪堿、亞硝酸鈉、電休克或缺氧造成的記憶受損[25,26]。

2.6 改善空間記憶障礙

單側(cè)損毀基底核大細(xì)胞部導(dǎo)致空間記憶障礙,損毀側(cè)大腦皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶含量下降約 40%,200μg/kg試驗(yàn)前 30 min iv Hup-A改善了這種空間記憶障礙[27]。

2.7 鎮(zhèn)痛作用

用熱板法 (熱刺激)和腹部收縮 (化學(xué)刺激)法證實(shí)了 Hup-A能夠?qū)Υ笫螽a(chǎn)生劑量依賴性提高疼痛閾的作用,說明了 Hup-A具有一定的鎮(zhèn)痛效果[28]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療阿爾海默茨病

AD又稱原發(fā)性老年癡呆 (Senile dementia),是發(fā)生在早老及老年期不可逆轉(zhuǎn)的、漸進(jìn)性的、精神行為異常的老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,以嚴(yán)重的高級(jí)認(rèn)知功能和記憶功能障礙為臨床特征,以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主要病理特征,發(fā)病晚期可危及患者生命。據(jù)報(bào)道,65～74歲的老年人中約 3%患有 AD,75～84歲的人群中患病率為 19%,而 >85歲的老年人中 AD患者則高達(dá) 47%[29],已成為老年人的第四大死因[30]。隨著世界人口老齡化的進(jìn)展,這一問題將更加突出。因此,預(yù)防和治療AD已成為世界各國關(guān)注的焦點(diǎn)。一項(xiàng)試驗(yàn)表明,給予 AD患者哈伯因片口服治療 3個(gè)月,能顯著改善 AD患者的記憶、認(rèn)知、日常生活能力,療效明顯好于腦復(fù)康組,有極顯著性差異 (P<0.01)[31]。

3.2 治療血管性癡呆 (Vascular Dementia,VD)

王瑞萍等[32]研究 36例確診為 VD的患者口服石杉?jí)A甲 6個(gè)月,其記憶、認(rèn)知和精神神經(jīng)功能改善較為明顯,優(yōu)于對(duì)照組,有顯著性差異 (P<0.05)。

3.3 治療記憶障礙,改善記憶功能

陳婕等[33]研究 46例記憶力障礙患者口服雙益平片 2個(gè)月,其記憶力及記憶商提高,總有效率達(dá)60.8%,療效顯著高于腦復(fù)康組 (P<0.05)。

3.4 治療小兒智力發(fā)育遲緩

廖建湘等[34]觀察發(fā)現(xiàn) 40例確診為語言發(fā)育遲緩的患兒口服石杉?jí)A甲片 3個(gè)月以上,總有效率達(dá)67.57%,表明石杉?jí)A甲對(duì)小兒語言發(fā)育遲緩有一定療效。林立等[35]觀察發(fā)現(xiàn) 20例精神發(fā)育遲緩患兒口服石杉?jí)A甲 3個(gè)月,85%的學(xué)生智商有不同程度的提高。曲成毅等[36]發(fā)現(xiàn) 28例缺碘地區(qū)智力低下患兒口服石杉?jí)A甲 3個(gè)月,與安慰劑組比較,其短期視覺記憶 (P<0.01)、擺方木 (P<0.05)、記數(shù)字 (P<0.05)、迷方 (P<0.05)等記憶、空間思維、結(jié)構(gòu)推理等方面均有顯著提高,但對(duì)概念及抽象思維能力方面無顯著提高 (P>0.05)。

3.5 治療重癥肌無力

夏強(qiáng)等[37]觀察發(fā)現(xiàn) 32例重癥肌無力患者口服哈伯因片 30天,臨床完全緩解者顯著高于對(duì)照組(P<0.05),血清膽堿酯酶顯著低于治療前 (P<0.01)和對(duì)照組 (P<0.05)。

3.6 治療腦卒中后的尿失禁

楊曉陽等[38]觀察發(fā)現(xiàn) 38例腦卒中后尿失禁患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服石杉?jí)A甲治療 1個(gè)月,患者尿失禁消失及每日排尿次數(shù)減少 50%以上者 27例,有效率達(dá) 71.1%,與對(duì)照組比較有顯著性差異。

4 展 望

蛇足石杉是一種重要的藥用植物,其中所含的石杉?jí)A甲是一種高效膽堿酯酶抑制劑,對(duì)重癥肌無力癥的冶療有效率高達(dá) 99.2%,且還能提高腦內(nèi)乙酰膽堿的含量,對(duì)治療阿爾茨海默病有一定的特殊療效。由于石杉?jí)A甲在全草中含量甚微,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,人工合成十分困難。因此,無論是結(jié)構(gòu)改造還是直接作為藥品,石杉?jí)A甲的主要來源還是對(duì)少數(shù)石杉科植物的提取,且石杉?jí)A甲的作用持續(xù)時(shí)間長,毒副作用少,因此受到世界各國同行的矚目。目前,藥品生產(chǎn)完全依賴野生資源,價(jià)格昂貴,長期采掘勢(shì)必破壞蛇足石杉天然資源的保存與可持續(xù)開發(fā)。因此,研究蛇足石杉中石杉?jí)A甲資源的新來源顯得尤為重要。

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