梁偉雄， 溫澤淮

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥品(中藥)臨床試驗研究中心，廣東廣州 510120)

為全面提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》指出“以安全性評價為目的的臨床研究可采用觀察性或?qū)嶒炐远喾N藥物流行病學(xué)設(shè)計方法?？刹捎弥鲃颖O(jiān)測研究方法，并結(jié)合自發(fā)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)和文獻研究數(shù)據(jù)進行研究”。目前，很多中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)委托藥物臨床試驗機構(gòu)開始了不良反應(yīng)監(jiān)測工作。上市后中藥注射劑藥物不良反應(yīng)監(jiān)測使用較多的是隊列研究和病例對照研究等方法，現(xiàn)就應(yīng)用隊列研究方法監(jiān)測中藥注射劑不良反應(yīng)常見的偏倚與防控措施，談?wù)劰P者的一些看法。

1 隊列研究

隊列研究在臨床研究中屬二級設(shè)計方案，它可以采用前瞻性研究，研究者對暴露因素不能控制，分組是自然形成，并有同期對照，在群體研究中是常用的研究方法［1］。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測采用隊列研究的目的是驗證某種中藥注射劑其不良反應(yīng)的發(fā)病率和嚴重程度。被觀察的人群按其自身是否使用中藥注射劑自然形成暴露組與非暴露組，隨訪一段時期后，分別確定兩個群體中發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)和嚴重程度等情況，并對其差別進行比較。在開展隊列研究時，常見的偏倚包括選擇性偏倚、信息偏倚和混雜性偏倚，正確了解和防控各種偏倚非常重要。

2 選擇性偏倚

2.1 選擇性偏倚的產(chǎn)生

由于大部分中藥注射劑上市后已經(jīng)有一段時間，應(yīng)用的患者很多，不管采用何種設(shè)計方案都不可能將所有用藥的患者都作為監(jiān)測對象，必然是從用藥的患者群體中去選擇一定數(shù)量患者作為監(jiān)測對象進行研究。如果監(jiān)測用藥人群在一些重要因素方面與已用藥的總體人群存在差異，即監(jiān)測人群(樣本)不是所有用藥人群(總體)的一個無偏的代表，將會引起選擇偏倚。

目前很多研究方案沒有詳細制定監(jiān)測對象的納入原則，如果選擇研究單位的方法不合理，或者采用隨機抽樣的方法不嚴格，將會導(dǎo)致嚴重的選擇性偏倚。現(xiàn)在不少研究只是看那一家醫(yī)療單位愿意參加就作為隊列研究的成員，這樣有時會由于企業(yè)的偏見有意識地去選擇符合自己要求的監(jiān)測單位或科室;或者雖然某些醫(yī)療單位經(jīng)過隨機抽樣選中了，但企業(yè)與之溝通不夠好，醫(yī)療單位拒絕參加研究;還有一些研究單位雖然同意參加卻又沒有安排足夠的人員配合，使臨床監(jiān)測時遺漏的監(jiān)測病例太多。結(jié)果從研究開始時就已經(jīng)存在差異，直接導(dǎo)致最終結(jié)果的不準確。

2.2 選擇偏倚的防控

2.2.1 應(yīng)充分考慮監(jiān)測的人群的代表性。應(yīng)該分析目前使用該中藥注射劑的醫(yī)院數(shù)量、分布區(qū)域、使用范圍，了解使用該中藥注射劑的治療的疾病種類、使用的患者的特點。根據(jù)藥物流行病學(xué)基本原則，綜合分析后才確定監(jiān)測的醫(yī)院。醫(yī)院確定后還要明確是觀察該醫(yī)院所有使用這種中藥注射劑的患者，還是一部分?如果是選擇某些科室進行觀察，是否采用隨機化的抽樣方法?是僅觀察住院患者，還是包括門診患者?如果門診患者又有什么措施保證患者的依從性?一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)是否能及時向研究者報告?既往很多臨床研究的門診用藥患者，即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，但沒有及時復(fù)診最終也未能發(fā)現(xiàn)，最終造成研究對象的選擇偏倚。

2.2.2 要制定措施以保證用藥組與非用藥組在統(tǒng)計學(xué)和其它背景特征盡可能一致，因為這些特征會影響發(fā)生選擇性偏倚的可能性。研究者必須盡可能保證兩組的用藥和遵從醫(yī)囑情況相同;對用藥組和非用藥組的醫(yī)療手段應(yīng)當相同;用藥組和非用藥組應(yīng)當采用同樣的診斷和檢查標準;兩組中遺漏者的比例和特征應(yīng)當相似。因為選擇性偏倚一旦產(chǎn)生，往往很難消除，應(yīng)采取預(yù)防為主的方針。首先要有一個正確臨床研究方案，確定監(jiān)測對象的抽樣方法，如采用隨機化的原則等，嚴格按規(guī)定的標準選擇對象，監(jiān)測對象一經(jīng)選定，必須克服困難全部都進行監(jiān)測。

3 信息偏倚

3.1 信息偏倚的產(chǎn)生

信息偏倚是研究過程中進行信息收集時產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。測量方法的缺陷、診斷標準不明確或資料的缺失遺漏等都是信息偏倚的來源。其中資料的缺失遺漏偏倚是隊列研究中常見的偏倚，因為在一個較長的觀察期內(nèi)，總會有監(jiān)測對象未能及時記錄而導(dǎo)致資料的缺失遺漏。遺漏從本質(zhì)上是破壞了原有樣本的代表性，一項研究的遺漏率如果太高時應(yīng)慎重考慮研究結(jié)果的解釋和推論。

目前很多研究沒有制訂減少監(jiān)測對象遺漏的措施。實際上，開展隊列研究時入選病人最重要的原則是完整性，也就是說當確定某個醫(yī)院或某個科室參加這次藥物不良反應(yīng)監(jiān)測時，該醫(yī)院、該科室在一個時間段內(nèi)所有合格的研究對象都應(yīng)該納入研究。應(yīng)注意住院病人用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)時有沒有及時記錄，門診用藥的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)是否都回來復(fù)診，或被送到其他醫(yī)院了。如果門診用藥患者的病歷擋案丟失或記錄不全，住院病人用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)時沒有記錄，或者僅僅記錄屬不良反應(yīng)重型的病例，都可能造成研究對象的資料的缺失而產(chǎn)生遺漏偏倚。

另外，由于醫(yī)生對藥物不良反應(yīng)的相關(guān)癥狀詢問技巧不佳、檢查技術(shù)不熟練、診斷水平不高，或醫(yī)生對藥物不良反應(yīng)判斷標準不明確等也會產(chǎn)生信息偏倚。另外，信息偏倚也可來源于記錄錯誤，甚至瞞報等。信息偏倚若以同樣的程度發(fā)生于觀察的各個隊列，則結(jié)果只會影響診斷的準確性而不太影響兩組或多組之間的相對關(guān)系。信息偏倚若發(fā)生在于某一個隊列而不發(fā)生在另一個隊列，或兩個隊列信息偏倚的影響程度不同，則最終監(jiān)測的結(jié)果可能就會受到影響。臨床研究過程應(yīng)通過監(jiān)查受試者的選擇方法、調(diào)查受試者遺漏的基本特征和比例等，初步估計選擇偏倚的產(chǎn)生可能性并及時采取多種形式予以改善。

3.2 信息偏倚的防控

3.2.1 提高執(zhí)行臨床研究方案的依從性。應(yīng)做好臨床研究開始前的培訓(xùn)工作，一旦出現(xiàn)缺失遺漏病例，從各種途徑了解遺漏者用藥后的反應(yīng)，如果遺漏率達到20%以上，則本次研究的真實性值得懷疑。應(yīng)認真做好研究者的培訓(xùn)，提高藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的調(diào)查技巧，統(tǒng)一標準，并進行有關(guān)責(zé)任心和誠信度的教育。要求所有醫(yī)院都選擇精確穩(wěn)定的臨床和實驗室測量方法、調(diào)準儀器、嚴格執(zhí)行標準操作規(guī)程，才可能做好的信息偏倚的防控工作。

3.2.2 信息偏倚一旦產(chǎn)生，往往既難發(fā)現(xiàn)，也難估計與處理。隊列研究中遺漏人數(shù)增加，很可能會使原來的人群成為偏性樣本，將會影響觀察結(jié)果的正確性。研究中如果有監(jiān)測對象拒絕參加，則應(yīng)了解他們的基本情況后，與正常選擇參加監(jiān)測的人群進行比較，如果兩者之間在一些基本特征上沒有差異，則可認為導(dǎo)致的選擇偏倚很小，否則，將引起的選擇偏倚不能忽視。

4 混雜偏倚

4.1 混雜偏倚的產(chǎn)生

混雜偏倚是指所研究因素與結(jié)果的聯(lián)系被其它外部因素所混淆，這個外部因素就叫混雜變量。它是疾病的一個危險因子，又與使用所監(jiān)測的藥物有聯(lián)系，它在被監(jiān)測不同隊列中的分布是不均衡的。中藥注射劑的藥物配伍禁忌迄今尚不是很清楚，現(xiàn)在不少醫(yī)院中、西藥物聯(lián)合輸液越來越廣泛地應(yīng)用于臨床治療各種疾病，合理使用有可能提高療效，但是也可能帶來藥物的不良反應(yīng)。因為不少中、西藥物間的配伍變化受pH值、溫度、時間的影響，配伍后出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、毒性增加、微粒數(shù)劇增、藥物有效成分含量下降等藥理、理化性配伍禁忌［2］。有研究結(jié)果表明:中藥注射劑在臨床使用過程中，經(jīng)藥師對聯(lián)合用藥、給藥劑量兩因素干預(yù)后，干預(yù)組較非干預(yù)組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P＜0.01)［3］?？梢姾喜⑹褂貌划?shù)闹苯雍蠊墙档童熜Щ蛟黾佣靖弊饔茫侵兴幾⑸鋭┎涣挤磻?yīng)臨床監(jiān)測中值得注意的問題。

4.2 混雜偏倚的防控

4.2.1 在研究設(shè)計階段可對研究對象作某種限制，以便獲得同質(zhì)的研究樣本。在中藥注射劑上市后研究時，應(yīng)要求按照藥物說明書的使用方法來執(zhí)行。研究中除了對中藥注射劑使用的稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度等問題有明確說明外，還應(yīng)對配伍禁忌等問題有明確規(guī)定［4］。如果確實聯(lián)合使用了其它藥物，必須詳細記錄，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)時進行因果關(guān)系分析。

4.2.2 在統(tǒng)計分析階段對研究對象進行分層。主要按混雜因素進行分層和統(tǒng)計分析。例如:可以比較合并使用其它藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，還可以比較不符合某中藥注射劑功能主治的證候的不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，對疾病的輕重程度等因素與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系也可以進行分層比較。

需要特別強調(diào)的是，目前中藥注射劑說明書都有功能主治要求。應(yīng)密切監(jiān)測臨床應(yīng)用患者的證候是否與中藥注射劑說明書功能主治一致?一般西藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其適應(yīng)證，而傳統(tǒng)中藥的作用則主要體現(xiàn)在藥性上。各種中藥注射劑已經(jīng)改變了其最原始的飲片劑型，是否還保留著原中藥材最基本的藥性特點?這是不是藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一?目前經(jīng)常討論的中藥注射劑如果不按中醫(yī)辯證論治去用藥，不良反應(yīng)發(fā)生的概率是否就會升高等問題，最終只能通過大樣本的臨床監(jiān)測，對結(jié)果進行分層分析才可能回答。

導(dǎo)致中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因很多，有研究發(fā)現(xiàn)中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生與個體的疾病情況差異、制劑中的綠原酸、異型蛋白等有關(guān)［5］。因此，研究不僅要從藥物化學(xué)成分及制備工藝過程分析其不良反應(yīng)，而且因為中藥有藥性的存在，分析中藥注射劑的不良反應(yīng)還應(yīng)從疾病的證候特點和所用中藥藥性的對應(yīng)關(guān)系上進行，這可能是與化學(xué)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測最根本的區(qū)別［6］。臨床研究時最好能保證不同隊列在一些重要特征上具有可比性，從而減少或防止混雜偏倚的產(chǎn)生。

結(jié)果分析時必須使用可靠的統(tǒng)計分析方法，控制和校正病人不同特征對研究結(jié)果的影響，以排除如患者的性別、年齡、稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌以及中醫(yī)證候等可能引起的混雜偏倚。一般可采用分層分析、標準化或多因素分析的方法進行處理。比較分層調(diào)整前后的不良反應(yīng)發(fā)生概率的大小以估計混雜作用的大小，必要時應(yīng)根據(jù)混雜的判斷標準來判斷混雜存在的可能性。

5 討論

既往對中藥注射劑的研究多為非前瞻性研究。研究的原始數(shù)據(jù)主要來源于國內(nèi)公開發(fā)表的不良反應(yīng)文獻和各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的不良反應(yīng)報告。研究方法主要對收集到的不良反應(yīng)臨床資料進行歸類，并進行統(tǒng)計分析和評價。這種研究方式在某種程度上可以反映中藥注射劑的安全問題，但是也存在不少問題影響了安全性研究的真實性和可靠性［7］。

前瞻性隊列研究對已批準上市的中藥注射劑，從安全性等各個環(huán)節(jié)進行科學(xué)評估是很有必要的。不過應(yīng)基于藥物流行病學(xué)的原則，加強對各種偏倚的防控，才可能提高中藥注射劑質(zhì)量和研究水平，才能更好地服務(wù)于臨床。

［1］王家良，臨床流行病學(xué)［M］.3版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2009:92－103.

［2］黃華利，楊佳丹.中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的醫(yī)源因素調(diào)查分析［J］.中國藥房，2010，21(23):2204－2206.

［3］王 屏，徐彥貴，朱立勤.聯(lián)合用藥和給藥劑量的干預(yù)對中藥注射劑安全性的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28(12):997－999.

［4］何建平，劉清芳.中藥注射劑的不良反應(yīng)原因分析與防治對策［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(8):138－139.

［5］梁進權(quán)，鄒元平，鄧響潮.中藥注射劑不良反應(yīng)的文獻調(diào)查與分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23(8):486－488.

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［7］肖冬妮.中藥注射劑安全性研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(11):1715－1716.