孔祥軍 (滄州市中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,滄州061001)

髓源抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群在癌癥、急慢性炎癥和感染過(guò)程中異常增多的細(xì)胞,能夠抑制機(jī)體天然和獲得性免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能,包括髓源性祖細(xì)胞和未成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞。穩(wěn)定狀態(tài)下MDSCs只存在于骨髓,很少表現(xiàn)出抑制活性;但在病理情況下,MDSCs因受各種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子作用而在外周血、淋巴器官及腫瘤發(fā)生部位大量聚積。本文通過(guò)對(duì)MDSCs在腫瘤、自身免疫性疾病和器官移植中發(fā)揮不同作用的機(jī)制以及近年來(lái)該細(xì)胞的臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)歸納,以期為不同疾病中有效利用MDSCs的免疫治療方案的制定提供參考。

1 MDSCs的誘導(dǎo)產(chǎn)生

MDSCs是髓系細(xì)胞的固有成分,包括髓系祖細(xì)胞以及粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞母細(xì)胞。在健康人體內(nèi),產(chǎn)生于骨髓的未成熟髓細(xì)胞分化為成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞;然而在癌癥、感染等病理狀態(tài)下,各種細(xì)胞因子和可溶性分子釋放入血導(dǎo)致未成熟髓細(xì)胞的大量累積及分化受阻,從而誘導(dǎo)MDSCs的大量生成,繼而遷移到次級(jí)淋巴器官和組織(如腫瘤部位)發(fā)揮其對(duì)其他細(xì)胞的免疫抑制作用。

MDSCs在炎癥、腫瘤等病理情況下的異常升高受多種因素影響,細(xì)胞因子是MDSCs形成的關(guān)鍵信號(hào),腫瘤細(xì)胞能夠過(guò)量表達(dá)刺激因子(如G-CSF和GM-CSF),從而能夠促進(jìn)MDSCs的產(chǎn)生并維系其免疫抑制功能,腫瘤來(lái)源的IL-1β分泌到腫瘤微環(huán)境中能夠誘導(dǎo)MDSCs的聚積并加強(qiáng)其抑制T細(xì)胞的能力[1]。MDSCs在慢性炎癥尤其是惡性疾病條件下大量擴(kuò)增并表現(xiàn)出抑制功能[2],腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的增加提示疾病惡性程度較高,且預(yù)后不良。腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中經(jīng)常伴有炎癥感染,荷瘤患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境能夠保護(hù)MDSCs對(duì)抗外源誘導(dǎo)凋亡,從而導(dǎo)致MDSCs具有更長(zhǎng)的半壽期,因此在炎癥環(huán)境中MDSCs聚積的速度更快、水平更高。

在小鼠中MDSCs表型為CD11b+Gr1+,在人類中表型為L(zhǎng)in-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+,外周血中某些MDSCs也表現(xiàn)為CD15+,當(dāng)活性氧分子(Reactive oxygen species,ROS)、活性氮分子(Reactivenitrogen species,RNS)和精氨酸(Arg)升高時(shí),MDSCs即被活化。在腫瘤組織中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor associated macrophages,TAMs)可通過(guò)低表達(dá)F4/80和高表達(dá)的Gr1(非TAMs所表達(dá))分化為MDSCs,因此大部分MDSCs具有粒細(xì)胞形態(tài)[3]。

腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性在許多情況下(如軟組織肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等)決定著腫瘤抗原識(shí)別以及殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,不同腫瘤對(duì)淋巴細(xì)胞抗瘤作用的敏感程度各異[4]。因此,MDSCs與腫瘤微環(huán)境之間是一個(gè)相輔相成、互惠互利的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞能夠合成有利于MDSCs生長(zhǎng)發(fā)育的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,另一方面MDSCs通過(guò)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。

2 MDSCs的免疫抑制效應(yīng)

生長(zhǎng)中的腫瘤具有多種能夠抵御機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別的機(jī)制,其中MDSCs通過(guò)抑制T細(xì)胞特異性抗腫瘤作用促使腫瘤免疫逃逸為其策略之一,MDSCs為腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)耐受環(huán)境并導(dǎo)致機(jī)體免疫功能障礙,從而有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MDSCs發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)主要與某些小分子物質(zhì)、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)、NK細(xì)胞、炎性蛋白及信號(hào)傳導(dǎo)途徑等有關(guān)。

2.1 小分子物質(zhì) MDSCs通過(guò)多種方式抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能,其亞群中含有多個(gè)調(diào)節(jié)Arg、NADPH氧化酶和一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)表達(dá)水平的細(xì)胞因子,進(jìn)而影響微環(huán)境中L-精氨酸(L-Arg)的消耗、RNS和ROS的釋放以及生成較多的一氧化氮,這些分子能夠在機(jī)體受到抗原刺激后影響細(xì)胞間的信號(hào)通路,從而調(diào)控T細(xì)胞的增殖,在腫瘤發(fā)生部位,微環(huán)境信號(hào)使得MDSCs的免疫抑制功能持續(xù)活化,從而以一種抗原-非特異性的方式來(lái)影響附近的T細(xì)胞[5]。L-Arg是T淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能所必需,MDSCs能夠誘導(dǎo)精氨酸酶I(Arginase-1,ARN-1),從而代謝消耗L-Arg,抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)[6],腫瘤微環(huán)境引起MDSCs中ARN-I快速、顯著上調(diào)并誘導(dǎo)NOS的表達(dá),同時(shí)伴隨煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和ROS的下調(diào)[7]。腦膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)能夠誘導(dǎo)MDSCs表達(dá)ARN-I、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase,iNOS)、吲哚胺 2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β),從而使一氧化氮產(chǎn)物增加、抑制T細(xì)胞活性,是誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制[8,9]。腫瘤微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)對(duì)MDSCs的分化和功能具有重要的作用,血管生成和免疫抑制同時(shí)出現(xiàn)與缺氧有關(guān),缺氧會(huì)導(dǎo)致HIF-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)活化并有助于Treg和MDSCs的分化和募集,是腫瘤微環(huán)境中不同MDSCs的共同抑制機(jī)制[7]。腫瘤微環(huán)境中的MDSCs能夠產(chǎn)生一些直接促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管生成的因素(如金屬蛋白酶Metalloproteinases,MMPs)支持腫瘤生長(zhǎng),或者分化成具有同樣活性的TAMs,MDSCs也能夠轉(zhuǎn)移到其他組織并參與即將轉(zhuǎn)移目標(biāo)部位的形成,促進(jìn)局部血管生成以利于轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞存活[5,10]。

2.2 細(xì)胞因子 無(wú)論腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的MDSCs還是來(lái)源于骨髓的MDSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用都完全依賴于轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ,研究表明只有在乏轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的荷瘤小鼠體內(nèi)應(yīng)用腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞才能起到治療作用,說(shuō)明在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ是一種重要的免疫抑制環(huán)境生成調(diào)控因子[11]。Lechner等[12]利用RT-PCR法分析了人類實(shí)體瘤細(xì)胞中15種免疫因子的表達(dá)情況,以及其形態(tài)、表型、基因表達(dá)模式,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞誘導(dǎo)MDSCs的產(chǎn)生有多種途徑,包括過(guò)量表達(dá)IL-6、IL-1β、環(huán)氧合酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、M-CSF和IDO,因此這些細(xì)胞因子可作為抑制腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的潛在治療靶點(diǎn)。GM-CSF是促使骨髓祖細(xì)胞中CD11b-Gr1-向CD11b+Gr1+分化的乳腺癌來(lái)源的可溶性因子之一。GM-CSF能夠促使CD11b+Ly6GLy6C+抑制亞群的產(chǎn)生,后者能夠抑制特異性T細(xì)胞的抗腫瘤作用,且MDSCs亞群間免疫調(diào)節(jié)活性受腫瘤釋放的GM-CSF調(diào)控[13,14]。腫瘤外泌體(T-exosome)能夠改變髓細(xì)胞分化途徑,促進(jìn)其向CD11b+Gr-1+MDSCs分化,體內(nèi)研究證明MDSCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展是依賴于腫瘤外泌體PGE2和TGFβ分子的,T-exosome能夠誘導(dǎo)MDSCs表達(dá)COX-2、IL-6、VEGF 和ARN-1,T-exosome與來(lái)自培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞離心所得的外泌體(C-exosome)相比,其PGE2和TGFβ更加豐富[15]。干擾素調(diào)控因子8(Interferon regulatory factor-8,IRF-8)是IFN-γ家族成員,對(duì)正常骨髓細(xì)胞生成具有重要作用,Stewart等[16]應(yīng)用4T1和MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型檢驗(yàn)IRF-8是否對(duì)腫瘤誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞發(fā)育和累積具有調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示在4T1模型中,荷瘤小鼠脾臟和骨髓來(lái)源的CD11b+Gr-1+細(xì)胞與對(duì)照相比IFR-8的表達(dá)明顯減少,表明IFR-8在腫瘤誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞發(fā)育和累積中具有重要作用。

2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg細(xì)胞是一群產(chǎn)生于胸腺和外周淋巴組織的具有免疫無(wú)能和免疫抑制功能的成熟淋巴細(xì)胞,能夠抑制識(shí)別自身腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞的增殖與活化,從而誘導(dǎo)腫瘤抗原耐受促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制與Treg細(xì)胞增殖有關(guān),同時(shí)需要直接將抗原由MDSCs提呈給T細(xì)胞,通過(guò)這種途徑MDSCs的活性被進(jìn)一步增強(qiáng),Pan等[17]研究證明,在荷瘤小鼠中MDSCs能夠促進(jìn)腫瘤特異性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。CD40對(duì)MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制和腫瘤特異性Treg細(xì)胞增殖具有至關(guān)重要的作用,因此阻斷MDSCs和Treg之間的CD40-CD40L能夠提供一個(gè)嶄新的腫瘤免疫治療策略。MDSCs能夠?qū)⒖乖岢式oTreg細(xì)胞,通過(guò)優(yōu)先吸收抗原調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的募集和增殖介導(dǎo)抗原特異性耐受,當(dāng)然該過(guò)程需要ARN[18],Hoechst等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD14+HLADR(-/low)細(xì)胞明顯高于健康對(duì)照,CD14+HLADR(-/low)細(xì)胞具有高精氨酸酶活性,與自體T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),肝癌CD14+HLA-DR(-/low)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)生成CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞,從而發(fā)揮其免疫抑制功能。

2.4 NK細(xì)胞 在所有腫瘤模型中,肝和脾中NK細(xì)胞的功能被明顯削弱,表明腫瘤削弱NK細(xì)胞的功能是一種普遍現(xiàn)象[20]。在原位肝癌小鼠模型中NK細(xì)胞功能的下調(diào)與肝脾中MDSCs數(shù)量的增加同時(shí)存在,MDSCs能夠抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、NKG2D(一種由NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表達(dá)的活化的細(xì)胞表面受體)表達(dá)以及IFN-γ產(chǎn)量,NK細(xì)胞與MDSCs共培養(yǎng)時(shí),NK細(xì)胞不能被活化產(chǎn)生IFN-γ;通過(guò)清除MDSCs能夠恢復(fù)肝癌中NK細(xì)胞的功能,癌源MDSCs能夠通過(guò)膜結(jié)合TGF-β1誘導(dǎo)NK細(xì)胞無(wú)能,MDSCs是荷瘤宿主主要的負(fù)性調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能的細(xì)胞,是腫瘤逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的機(jī)制之一。Hoechst等[21]體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者中MDSCs能夠抑制自體NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌,這種抑制作用依賴于通過(guò)與NK細(xì)胞表面表達(dá)的自然細(xì)胞毒受體NKp30的細(xì)胞接觸,與ARN活性無(wú)關(guān)。乏Ly6C表達(dá)的MDSCs亞群(Ly6C-MDSCs)能夠削弱NK細(xì)胞的發(fā)育和功能,腫瘤來(lái)源的IL-1β分泌到腫瘤微環(huán)境中能夠誘導(dǎo)MDSCs的聚積并加強(qiáng)其抑制T細(xì)胞的能力,當(dāng)IL-1β誘導(dǎo)荷瘤小鼠發(fā)生炎癥時(shí)Ly6C-MDSCs亞群就會(huì)大量產(chǎn)生,而當(dāng)沒(méi)有IL-1β誘發(fā)炎癥的荷瘤小鼠體內(nèi)其豐度較低,這將為腫瘤的治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)[22]。

2.5 炎性蛋白 慢性炎癥是一種促進(jìn)癌變和腫瘤進(jìn)展的復(fù)雜過(guò)程,炎性蛋白S100A8和S100A9能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生Gr1highCD11bhighF4/80-CD80+IL4R alpha+/-Arginase+MDSCs,S100A8和S100A9結(jié)合到表達(dá)于高度糖基化終產(chǎn)物和MDSCs糖蛋白受體表面的羧基化N糖鏈,通過(guò)NF-κB(Nuclear factor kappa B)途徑傳遞信號(hào),促進(jìn)MDSCs轉(zhuǎn)移,S100A9過(guò)量表達(dá)能夠抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化,并誘導(dǎo)MDSCs聚積[23,24]。Chalmin等[25]研究鼠細(xì)胞株來(lái)源的外泌體發(fā)現(xiàn),外泌體相關(guān)的Hsp72能夠通過(guò)活化STAT3誘導(dǎo)MDSCs的免疫抑制功能,該途徑依賴于TLR2/MyD88(Toll-like receptor-2/Myeloid differentiation factor 88)自分泌IL-6。Nagarai等[26]將抗原特異性CD8+T細(xì)胞與載有肽結(jié)構(gòu)的MDSCs共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е翪D8+T細(xì)胞表面分子的硝化反應(yīng),認(rèn)為肽結(jié)構(gòu)是MDSCs誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的機(jī)制之一?？缒ふ车鞍?(MUC1/TM)能夠很好地識(shí)別腫瘤抗原,對(duì)腫瘤血管生成和免疫逃避具有重要作用,但MUC1剪接體(MUC1/sec)卻具有抗腫瘤作用并能夠阻止腫瘤發(fā)展。與能夠表達(dá)MUC1/TM的DA-3細(xì)胞相比,能夠表達(dá)MUC1/sec的DA-3腫瘤細(xì)胞能夠直接募集MDSCs的水平較低,MUC1/sec下調(diào)腫瘤中尿激酶纖溶酶原激活劑(urokinase plasminogen activator,uPA,一種連接腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的蛋白酶)的表達(dá),腫瘤來(lái)源的uPA能夠募集MDSCs,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,MUC1/sec或其免疫增強(qiáng)肽單元能夠阻抗ARN-1的表達(dá)并降低MDSCs中ROS的產(chǎn)量,抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能[27]。

2.6 信號(hào)傳導(dǎo)途徑 Fas/FasL系統(tǒng)因?yàn)榫哂姓T導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力而備受關(guān)注,但有證據(jù)表明Fas信號(hào)也具有非凋亡的功能,比如誘導(dǎo)增殖和分化。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)Fas過(guò)量表達(dá)在體內(nèi)會(huì)促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng),雖然在體外不會(huì)影響肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),但在接種Fas過(guò)量表達(dá)的3LL細(xì)胞的腫瘤中,Fas能夠誘導(dǎo)3LL肺癌細(xì)胞通過(guò)p38途徑產(chǎn)生炎性因子PGE2,并能誘導(dǎo)MDSCs趨化,從而使 MDSCs和Foxp3+Treg細(xì)胞大量累積。荷瘤小鼠來(lái)源的MDSCs能夠高表達(dá)NOX2亞單位(主要是p47和gp91),MDSCs中NOX2亞單位的表達(dá)受STAT3轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。如果NOX2失去活性,MDSCs將失去抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力并迅速分化為成熟的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞[29]。另外MDSCs還能抑制JAK3、AKT和ERK2磷酸化,從而發(fā)揮其免疫抑制功能。

2.7 其他 有效的細(xì)胞介導(dǎo)抗腫瘤免疫需要腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的活化并轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤發(fā)生部位,該過(guò)程需要在腫瘤和血液、淋巴建立循環(huán),L選擇素(CD62L)是該過(guò)程的重要因素。L選擇素能夠指導(dǎo)幼稚淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)以及炎癥環(huán)境(如腫瘤)轉(zhuǎn)運(yùn)并活化。晚期癌癥患者免疫系統(tǒng)通常受MDSCs抑制,MDSCs是對(duì)腫瘤分泌的炎性因子反應(yīng)而生成的一群未成熟髓細(xì)胞的高水平聚積。腫瘤患者體內(nèi)L選擇素的減少與MDSCs的水平成反比,MDSCs通過(guò)質(zhì)膜表達(dá)ADAM17(A disintegrin and metalloprotease domain)下調(diào)L選擇素,這就降低了幼稚T細(xì)胞回到其活化部位的能力,從而發(fā)揮其免疫抑制作用[30]。另外 Diaz-Montero等[31]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)在正常動(dòng)物體內(nèi)能夠?qū)е翸DSCs一過(guò)性增加,其數(shù)量與癌癥臨床分期顯著相關(guān)。

3 MDSCs的臨床干預(yù)思路

3.1 限制MDSCs的臨床應(yīng)用 MDSCs對(duì)腫瘤微環(huán)境非常重要,因?yàn)檫@種細(xì)胞能夠抑制免疫系統(tǒng)并促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移,并阻斷腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的活化,抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫活性。因此,如何改變其抑制功能并建立對(duì)應(yīng)的免疫應(yīng)答是評(píng)判整體治療效果的關(guān)鍵。在腫瘤生長(zhǎng)期間,脾臟和腫瘤發(fā)生部位均有MDSCs的聚積,CD8+T細(xì)胞功能受到抑制是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤產(chǎn)生耐受的主要機(jī)制,因此清除MDSCs將有助于CD8+T細(xì)胞發(fā)揮其抗腫瘤作用,從而阻止腫瘤生長(zhǎng)。

吉西他濱和5-氟脲嘧啶對(duì)MDSCs具有選擇性細(xì)胞毒作用,在小鼠體內(nèi)應(yīng)用5-氟脲嘧啶治療,脾臟和腫瘤發(fā)生部位MDSCs的數(shù)量大量減少,但對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和B細(xì)胞沒(méi)有明顯作用。5-氟脲嘧啶清除MDSCs并選擇性誘導(dǎo)其凋亡的效果好于吉西他濱,5-氟脲嘧啶清除MDSCs后IFN-γ增加、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤、促進(jìn)了T細(xì)胞依賴的抗腫瘤反應(yīng)[32,33]。舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制劑受體,為一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑,能夠阻止腎細(xì)胞癌患者體內(nèi)MDSCs的聚積和對(duì)T細(xì)胞功能的抑制,因此作為抗血管生成藥物用于多種腫瘤治療[34,35]。舒尼替尼對(duì)STAT3的抑制作用能夠誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡,并減少免疫抑制[36]。MDSCs的聚積需要腫瘤細(xì)胞表達(dá)的c-kit配體(干細(xì)胞因子),因此阻斷其c-kit配體/受體間的作用能夠阻止MDSCs誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞發(fā)育和免疫耐受,伊馬替尼、舒尼替尼和達(dá)沙替尼都能以免疫抑制細(xì)胞為靶向,從而阻斷c-kit配體[37]。全反式維甲酸(ATRA)能夠直接特異性上調(diào)MDSCs中谷胱甘肽合成酶(GSS)的表達(dá),使谷胱甘肽(GSH)累積,從而對(duì)腫瘤中MDSCs具有抑制作用,并能夠通過(guò)直接促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的分化而阻抗MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制,改善T細(xì)胞功能[38,39]。IL-12能夠減少乳腺癌腫瘤微環(huán)境中MDSCs的數(shù)量,并能夠使CD8+T細(xì)胞增加,繼而改善乳腺癌患者生存期,為MDSCs免疫抑制功能重要的調(diào)控因子[40]。應(yīng)用多西紫杉醇能夠顯著抑制4T1-Neu荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng),并能夠降低脾臟中MDSCs的比例,選擇性增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)反應(yīng),因此對(duì)免疫治療方案的制定具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值[41]。

總的來(lái)說(shuō),限制MDSCs活性的治療藥物主要分為抑制增殖和抑制免疫抑制作用兩大類,其中COX2抑制劑 、氨基-二磷酸、KIT 特異性抗體、ATRA、2,5-羥基維生素D3、吉西他濱、VEGF特異性抗體(阿瓦斯汀)、阿霉素-環(huán)磷酰胺、CXCR2和CXCR4拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)、激動(dòng)素 PROK2(Prokineticin2)特異性抗體均屬于抑制MDSCs增殖類藥物;硝基阿司匹林、三萜為抑制MDSCs免疫抑制活性的藥物;磷酸二酯酶-5抑制劑(西地拉非和他達(dá)拉非)兼具兩種作用。雖然這些藥物均以MDSCs為作用靶向,但并非MDSCs特異性。

3.2 MDSCs的誘導(dǎo)治療 與在癌癥中MDSCs樣髓細(xì)胞抑制自體免疫有害作用相反,MDSCs具有能夠抑制自體免疫反應(yīng)的功能,從而有效減少組織損傷。MDSCs在移植和自身免疫性疾病的免疫治療方面具有極大的潛在應(yīng)用價(jià)值,但是由于缺乏可靠的MDSCs來(lái)源限制了針對(duì)MDSCs治療策略的發(fā)展。Zhou等[42]從小鼠胚胎干細(xì)胞(Embryonic stem cell,ES)和骨髓造血干細(xì)胞(Herbal stem cell,HS)中分離到功能性MDSCs,即ES-MDSC和HS-MDSC。體外研究表明,ES-MDSCs和HS-MDSCs受多克隆刺激或同種抗原誘導(dǎo)通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗T細(xì)胞增殖,包括NOS介導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)物和IL-10。與腫瘤來(lái)源的MDSCs相比,ES-MDSCs和HS-MDSCs具有更強(qiáng)的抑制作用,并能夠顯著增強(qiáng)對(duì)CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)。應(yīng)用ES-MDSCs能夠有效抑制同種異體T細(xì)胞介導(dǎo)的致命性移植物抗宿主病(Graft-versushost disease,GVHD),在受治小鼠中存活率達(dá)82%,MDSCs的體外成功分離為其更廣泛的臨床應(yīng)用奠定了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。Highfill等[43]分離到一個(gè)MDSC-IL-13亞群,將其應(yīng)用于骨髓移植發(fā)現(xiàn)該亞群在抑制GVHD方面比MDSCs效果更好,且不會(huì)減弱T細(xì)胞對(duì)白血病的抑制作用,因此能夠?yàn)镚VHD的臨床治療提供一種新的策略。同時(shí)有研究表明MDSCs在控制缺血再灌注、燒傷和敗血癥方面具有非常重要的作用[44,45]。

CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的急性腸炎活化產(chǎn)生的MDSCs能夠抑制抗原特異性CD8+T細(xì)胞、小鼠胚胎干細(xì)胞體外生成的MDSCs能夠預(yù)防繼轉(zhuǎn)移性疾病、應(yīng)用CD28特異性抗體進(jìn)行圍手術(shù)期治療產(chǎn)生的MDSCs能夠維持移植耐受、內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生MDSCs能夠延長(zhǎng)移植組織/器官的存活期。

4 展望

MDSCs能夠通過(guò)多種途徑抑制荷瘤宿主體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展;同時(shí)又能夠促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù),因此在器官移植和自身免疫性疾病中具有有利的作用。MDSCs從其發(fā)現(xiàn)至今,不斷有新的亞群產(chǎn)生,其命名尚存在一定的混亂,如何根據(jù)不同疾病中MDSCs的作用進(jìn)行限制性或誘導(dǎo)性治療從而發(fā)揮其應(yīng)有的臨床應(yīng)用價(jià)值,是今后研究MDSCs的主要方向。探討MDSCs的來(lái)源、形態(tài)、分類、表面標(biāo)志以及免疫抑制機(jī)制將有助于其在不同疾病中免疫治療方案的制定。

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