陳大朋，唐澤耀，熊永建，林 原

強心苷類(cardiac glycosides)可分為外源性與內(nèi)源性兩類，外源性強心苷類是一類天然產(chǎn)物或其提取物的總稱，如洋地黃(digitalis)、夾竹桃苷(oleander glycosides)以及蟾蜍提取物蟾蜍靈(bufalin)等［1］。強心苷類具有正性肌力作用，其作用機制是通過抑制Na+-K+-ATP酶活性，增加心肌細胞內(nèi)Ca2+的濃度，從而使心肌收縮力增強［2］。早在20世紀60年代就有強心苷類物質(zhì)治療癌癥的相關(guān)報道［3］，但由于其對人體的毒性，未能進行持續(xù)研究。然而，近年來有研究指出，強心苷誘導人體腫瘤細胞凋亡所需的濃度對人體并不產(chǎn)生毒性［4］。

此外，研究表明哺乳動物也分泌內(nèi)源性強心苷類物質(zhì)，如內(nèi)源性哇巴因(endogenous ouabain)、內(nèi)源性地高辛(endogenous digoxin)、內(nèi)源性海蟾蜍毒素(marinobufagenin)等［5］;與正常組織相比，許多癌組織的 Na+，K+-ATP酶亞基的表達發(fā)生變化;內(nèi)源性洋地黃類物質(zhì)與Na+，K+-ATP酶相互作用的改變與癌癥的發(fā)生可能有關(guān)［5-6］。

1 強心苷類的抗癌作用

強心苷類物質(zhì)可通過多種方式產(chǎn)生抗癌作用，其主要作用機制如下所述。

1.1 強心苷類的主要抗癌靶點

1.1.1 強心苷類抑制Na+，K+-ATP酶活性 Na+，K+-ATP酶是強心苷類物質(zhì)發(fā)揮抗癌作用的主要靶點，但是并不是所有的強心苷類物質(zhì)的抗癌作用均與抑制Na+，K+-ATP酶有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［4，7-8］，Na+，K+-ATP 酶在調(diào)節(jié)細胞增殖和多種基因表達方面具有作用，如毒毛花苷G(Strophanthin G)與Na+，K+-ATP酶結(jié)合后，可激活Ras和MAPK途徑，增加線粒體活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)的表達，導致線粒體繼發(fā)性損傷、功能喪失，甚至自體吞噬。

1.1.2 強心苷類抑制缺氧誘導因子-1活性 研究發(fā)現(xiàn)，在許多的腫瘤細胞中，缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)表達水平增加。HIF-1活性升高將促進其靶基因，如血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)等表達增加，從而促進腫瘤生長、血管再生、腫瘤轉(zhuǎn)移，導致腫瘤細胞生物學特性發(fā)生變化［9］。多種強心苷類藥物，包括地高辛、毒毛花苷G、海蔥次苷A(proscillaridin A)等均能抑制腫瘤細胞HIF-1a蛋白的合成和靶基因的表達，從而對腫瘤細胞的增殖具有抑制作用［10］。

1.1.3 強心苷類抑制FGF-2和NF-κB 研究提示，成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)，尤其是堿性纖維細胞生長因子，可參與細胞增殖或是腫瘤細胞的形成［11］。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的激活可以抑制腫瘤細胞凋亡。強心苷類物質(zhì)可通過抑制NF-κB以及抑制FGF-2的分泌，從而抑制腫瘤細胞的增殖［12］。FGF-2和NF-κB均為強心苷類抗癌藥物研制的重要靶點。

1.1.4 阻斷雌激素受體 17β-雌二醇可通過激動雌激素受體(ERs)促進乳腺癌的生長，研究表明，強心苷可通過阻斷這種作用有效的調(diào)節(jié)雌激素依賴的乳腺增生［13］。

1.1.5 抑制拓撲異構(gòu)酶的活性 Terness等人在實驗中發(fā)現(xiàn)，去除強心苷類物質(zhì)結(jié)構(gòu)中抑制Na+，K+-ATP酶活性的官能團后，強心苷類物質(zhì)仍然具有誘導癌細胞凋亡的作用;毒毛花苷G、地高辛以及原海蔥苷A可通過抑制拓撲異構(gòu)酶2活性，降低人乳腺癌細胞系MCF-7的增殖［14］。

1.1.6 強心苷類誘導細胞凋亡 細胞凋亡是在基因調(diào)控下細胞程序性主動死亡的過程。在對雄激素非依賴性人類前列腺癌細胞實驗研究中發(fā)現(xiàn)，強心苷類物質(zhì)可通過抑制Na+，K+-ATP酶，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，進而激活天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶(cysteine aspartic acid specific protease，Caspase)，誘導癌細胞凋亡［15］。野生型p53基因(wt p53)是腫瘤抑制基因，參與抑制腫瘤細胞增殖與誘導腫瘤細胞凋亡;地高辛可選擇性抑制具有突變p53基因的癌細胞生長，而對于正常細胞野生型 p53基因無影響［16］，強心苷類物質(zhì)，哇巴因，可以通過調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白的生成介導肝癌HepG2細胞周期S期阻滯與凋亡［8］。

1.1.7 強心苷類物質(zhì)的細胞毒性 研究發(fā)現(xiàn)對于正常與癌細胞，地高辛皆可通過抑制Na+，K+-ATP酶使細胞內(nèi)K+減少至正常濃度的1/3，抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生細胞毒性［17］。另有研究顯示夾竹桃苷可以通過改變細胞膜流動性來調(diào)節(jié)白細胞介素-8受體而抑制其介導的生物學效應，產(chǎn)生細胞毒性［18］。也有實驗發(fā)現(xiàn)高濃度哇巴因可引起明顯的時間依賴性線粒體膜電位的消失，對腫瘤細胞產(chǎn)生毒性［19］。

1.1.8 其它抗癌靶點 強心苷類還可以通過作用于其它靶點抑制腫瘤細胞的增殖。如夾竹桃苷強心苷類物質(zhì)可以抑制細胞膜的流動性從而降低腫瘤細胞的增殖，蟾毒靈可降低環(huán)腺嘌呤核苷酸(cAMP)的含量影響腫瘤細胞的增殖。此外，強心苷類物質(zhì)可通過降低熱休克蛋白(heat shock protein，Hsp70)的含量從而抑制腫瘤細胞的增殖［4］。

2 強心苷類抗癌效果

2.1 抗乳腺癌療效觀察 早在1979年，研究人員便發(fā)現(xiàn)了強心苷類物質(zhì)對于乳腺癌的療效。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［12］，曾經(jīng)接受過強心苷治療患者的乳腺癌發(fā)病率明顯低于未接受強心苷治療的患者的發(fā)病率。強心苷類物質(zhì)中具有治療乳腺癌作用的很多，如蘿摩科植物中含有的卡羅托苷(calotropin)夾竹桃科中的夾竹桃苷元，玄參科植物中的羥基洋地黃毒苷等成分，對乳腺癌癌細胞增生均有明顯地抑制作用［20］。

關(guān)于強心苷與乳腺癌的關(guān)系，也存在相反的報道，如2008年，Ahern等［21］通過臨床研究，報道了地高辛應用會導致乳腺癌患病率增加。他們認為地高辛的應用與乳腺癌患病率的增加具有一定的關(guān)系。

2.2 對前列腺癌癥的作用 研究提示，強心苷類可通過引起細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加產(chǎn)生毒性以及誘導細胞凋亡，直接抑制雄激素依賴性的前列腺癌細胞LNCaP的增生，也可以直接抑制雄激素不依賴性的前列腺癌細胞DU145和PC3的增生［12］。強心苷類物質(zhì)中具有抑制前列腺癌細胞增生作用的有蟾毒靈、地高辛、洋地黃毒素等［22］。

2.3 對其他種類癌作用研究 蘿摩科植物中含有的卡羅托苷、異牛角瓜苷，夾竹桃科中的毛地黃毒苷配基對人非小細胞肺癌的增生具有明顯的抑制作用［23］。

夾竹桃科中的夾竹桃甙元，蘿摩科植物中含有的卡羅托苷、異牛角瓜苷等對人結(jié)腸癌細胞增生抑制作用明顯;菊科植物星狀風毛菊中含有的強心苷類可抑制胃癌細胞增生［23］。除此之外，許多強心苷類物質(zhì)對呼吸道癌、肺癌、人黑色素瘤、纖維素腫瘤、膠質(zhì)母細胞瘤以及口腔上皮癌細胞增生均有抑制作用，其具體的作用機制尚在研究中［4］。

3 內(nèi)源性強心苷類物質(zhì)與癌癥的關(guān)系

有研究提示，內(nèi)源性強心苷類物質(zhì)也可以以生長因子的形式，對于心肌以及平滑肌細胞的增殖和分化產(chǎn)生影響［5］。Weidemann等［25］在2004年研究發(fā)現(xiàn)，在被研究的乳腺癌患者中，73.6%的乳腺癌患者的血漿內(nèi)源性洋地黃含量要比對照組低3倍，而10.8%的乳腺癌患者血漿內(nèi)源性洋地黃含量卻很高。這些現(xiàn)象說明，乳腺癌患者體內(nèi)的內(nèi)源性洋地黃的含量發(fā)生了明顯的變化，但是，乳腺癌的發(fā)生與內(nèi)源性洋地黃含量的變化之間具體存在什么關(guān)系，其機制與意義有待進一步闡述。

4 展望

毫無疑問，如何解決強心苷類對癌癥細胞和正常細胞的選擇性低的問題，以及進一步闡明各種內(nèi)源性強心苷之間的關(guān)系及其與癌癥發(fā)生與治療之間的關(guān)系，將促進強心苷類在抗腫瘤方面的應用。

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