吳饒平，熊 偉，高 云

(南昌大學1.醫(yī)學院生理學教研室、2.附屬口腔醫(yī)院，江西南昌 330006)

三叉神經痛(trigeminal neuralgia，TN)是臨床上發(fā)病率較高，對病人的生活質量影響較大的一種較難完全治愈的疾病。在美國，每100 000人中有27人患有三叉神經痛，其中女性的發(fā)病率是男性的兩倍［1－2］。該病的特點通常為在三叉神經(即第五腦神經)分布區(qū)域發(fā)生單側撕裂性或電擊性陣痛，多累及三叉神經的第二、三分支。目前已明確，TN是一種慢性疼痛綜合癥，首選藥物治療。雖然治療藥物較多，但有效而副作用小的藥很少，而且容易發(fā)生耐藥［3－4］。因此我們有必要明確TN的病因和發(fā)病機制，以便為TN的治療尋找到新的更有效的方法。隨著分子生物學研究的進展，已經發(fā)現多種神經類物質和TN有著密切的聯系。本文從分子學機制研究方面對三叉神經痛的研究進展作一綜述如下:

1 降鈣素基因相關肽

降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)是一種由降鈣素基因表達的生物活性多肽，主要在三叉神經節(jié)和背根神經節(jié)等部位的神經胞體內合成，以快速軸漿運輸形式輸送到中樞端和周圍感覺神經末梢，廣泛分布于腦內及與體表感覺有關的脊髓背角和初級傳入纖維，如感覺神經元的胞體和末梢內，參與機體許多功能的調節(jié)［5］。

CGRP作為一種傷害性刺激的遞質，在神經病理性疼痛的研究中引起研究者們的高度重視［6－7］。Fischer等［8］發(fā)現，咬合創(chuàng)傷可引起牙髓及牙周組織中的CGRP陽性纖維增多。同期，Xu等［9］用三叉神經眶下神經結扎術制備小鼠TN模型，術后發(fā)現CGRP和P物質(substance P，SP)表達逐漸升高，且明顯高于對照組。近年，Wang等［10］用免疫組化、原位雜交證實CGRP、SP、前速激肽原A(preprotachykinin A，PPTA)在TN大鼠的三叉神經元上的表達較對照組上調，且鎮(zhèn)痛劑得寶松可能通過作用于這類物質發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

目前研究認為，CGRP可與SP、強啡肽、甘丙肽和膽囊收縮素等多種神經肽共存。CGRP通過調節(jié)SP對疼痛信息的傳遞而產生作用［11］。其機制可能是促進SP向中樞釋放和傳遞痛覺信息，導致陣發(fā)性劇烈疼痛的發(fā)生。CGRP還可以通過cAMP-PKA轉導途徑參與疼痛的發(fā)生，CGRP與受體特異性結合后，激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，分解三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，產生環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，從而表現出多樣的生物學作用。有報道CGRP對三叉神經節(jié)神經元和星形膠質細胞的激活具有重要作用，CGRP從三叉神經節(jié)神經元釋放可以促進三叉神經節(jié)神經元CGRP的合成，并刺激星形膠質細胞NO和前炎癥細胞因子釋放［12］。目前有報道可以用CGRP選擇性拮抗劑治療偏頭痛［13］，那么經過進一步的研究，CGRP選擇性拮抗劑或許有可能成為治療三叉神經痛的有效藥物。

2 P物質

P物質(substance P，SP)是一種廣泛存在于中樞和周圍神經系統(tǒng)內的興奮性神經遞質或調質，由C類神經纖維釋放，主要傳導痛覺，參與傷害性信息的傳遞。Sun等［14］的研究發(fā)現脊髓內SP表達增多引起大鼠抬足反應增強及熱痛覺過敏，大鼠足底或鞘內注射NK-1受體拮抗劑可以減輕機械性及熱痛覺過敏，提示SP在脊髓水平上痛覺調控中發(fā)揮重要的作用。在周圍神經系統(tǒng)，SP主要由一級傳入神經元胞體合成，儲存于突觸小泡內，當神經沖動傳遞時引發(fā)離子通道開放，外鈣內流，促使囊泡與突觸前膜融合并釋放，SP再通過軸流轉運到初級傳入神經末梢，發(fā)揮傳導痛覺的作用?，F已證明，三叉神經元細胞可合成SP，是主要的傷害性信息的傳遞信使，通過神經元細胞的中樞突和周圍突分別輸送至三叉神經感覺核和頭面部［15］。有研究發(fā)現，痛支神經纖維中SP免疫反應陽性顆粒的數量、總面積均明顯大于非痛支。Seino等［16］通過過緊結扎損傷三叉神經分支，建立頜面部感覺損傷大鼠模型，術后d 2出現疼痛閾值逐漸升高并伴有三叉神經元上SP表達逐漸下調，于術后d 7 SP表達基本消失，這從反面揭示了SP參與三叉神經痛的發(fā)病過程。

3 β-內啡肽

β-內啡肽(beta-endorphin，β-EP)是一種主要由垂體產生，具有阿片樣作用的內源性肽類物質，多分布在下丘腦內，與痛覺調控、學習和記憶、內分泌、呼吸、消化及免疫系統(tǒng)等功能調節(jié)有關。β-EP通常以前阿黑皮素的前體形式貯存于垂體中，僅少量釋放入血，在疼痛等應激狀態(tài)下垂體釋放β-EP增加，血漿中β-EP亦相應升高，并與細胞膜特異性受體結合，激活抑制性G蛋白，降低AC活性，進一步使cAMP的濃度、PKA的活性降低，降低細胞興奮性，減少疼痛信號的傳遞，從而產生鎮(zhèn)痛作用［17］。β-EP還可抑制痛覺傳導遞質SP的釋放，抑制初級感覺神經元至脊髓和三叉丘系的痛覺傳遞。劉紅娟等［18］用放射免疫分析法檢測TN鼠腦組織中β-EP的含量。結果顯示，實驗組β-EP含量明顯低于生理鹽水組和空白對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，這提示TN患者腦組織中β-內啡肽含量明顯降低可能是引起鼠原發(fā)性TN的重要原因之一。

4 血管活性腸多肽

血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)中最具有代表性的神經肽之一，廣泛分布于全身各個系統(tǒng)，是一種具有多種生物學活性的重要胃腸多肽。在神經系統(tǒng)中，VIP與受體結合后，通過cAMP依賴的蛋白激酶途徑、醇磷脂途徑、鳥氨酸脫羧酶多胺途徑等發(fā)揮著調節(jié)血壓、擴張血管、增強心肌收縮力和調節(jié)免疫系統(tǒng)等多種生理作用［19］。

VIP與TN有著密切的聯系。有研究發(fā)現TN患者在陣發(fā)性疼痛之后常會出現患側面部潮紅，而于三叉神經節(jié)內注射酒精或行射頻熱凝治療術后也可出現患側面部潮紅現象，推測可能與V1P有關。另有文獻報道，用放射免疫法測定TN患者疼痛發(fā)作時血漿中VIP的含量，發(fā)現疼痛發(fā)作時，患側頸外靜脈血中的VIP含量明顯高于患側肘靜脈血及術后患側頸外靜脈血。這兩項研究均提示TN發(fā)作時局部有VIP參與，可能與疼痛發(fā)作時三叉神經血管系統(tǒng)被激活有關。VIP通過擴張血管、促進血液流動使血漿滲出增多，從而促使多種炎癥介質釋放和聚集，并與CGRP等神經肽一起協(xié)同和增強SP在外周的神經源性炎癥作用，共同參與TN的發(fā)生。

5 5-羥色胺

5-羥色胺(5-hydroxytyptamine，5-HT)又稱血清素，是一種單胺類化學遞質，在中樞神經系統(tǒng)中分布廣泛，幾乎參與人體所有的生理活動和行為功能的調控。根據其分布部位的不同，功能也不同。當外周組織損傷或炎癥時，損傷或者炎癥部位的血小板和肥大細胞都可釋放5-HT，活化初級傳入感受器，并提高傷害性感受器的敏感性，從而引起傷害性反應和痛覺過敏。在中樞，5-HT能神經元主要分布于中縫核群，刺激中縫核群或鞘內注射5-HT可產生鎮(zhèn)痛作用。Nakai等［20］給予TN大鼠鞘內注射5-HT2C受體激動劑，發(fā)現可減輕TN大鼠的疼痛相關行為。5-HT也能通過激活5-HT受體提高背根神經節(jié)GABA受體的活性。因此，5-HT受體激動劑鎮(zhèn)痛作用的一種可能機制是在大鼠的脊髓，激動劑能通過中間神經元引起抑制性神經遞質如GABA的釋放，產生突觸后抑制作用。

6 三磷酸腺苷

自從Burnstock提出細胞釋放的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不只是重要的能量物質，還是重要的神經遞質以來，已有大量文獻證實ATP可以通過激活嘌呤受體，在中樞和外周神經系統(tǒng)中參與疼痛的調節(jié)。嘌呤受體分為P1和P2受體，ATP及其類似物主要作用于P2受體。P2受體分為P2X和P2Y受體亞型，其中P2X受體為配體門控非選擇性陽離子通道受體，P2Y受體為G-蛋白偶聯受體。三叉神經節(jié)中含有大量與外周痛覺傳導有關的中小型神經細胞，P2受體在三叉神經節(jié)的痛覺傳導過程中起至關重要的作用。近期，雷潔等［21］研究發(fā)現，ATP可通過激動P2Y受體，引起與外周痛覺傳遞有關的TG小直徑神經元中的IP3敏感鈣庫釋放Ca2+，也可通過激動 P2X受體引起細胞外鈣內流，參與痛覺的調制。

P2X受體，尤其是P2X3受體不僅與神經病理性疼痛相關［22－24］，且可能參與TN的發(fā)生。有研究發(fā)現，下牙槽神經結扎后的大鼠，在三叉神經節(jié)出現P2X受體免疫陽性神經元明顯增多，更主要的是損傷部位的神經末梢P2X3受體的亞型活性增強。有學者也發(fā)現，在慢性壓迫損傷下牙槽神經的研究中，三叉神經節(jié)P2X3受體免疫反應陽性數量增加，這可能是由于在神經損傷位點，異位嘌呤能神經敏感性增強，從而導致P2X受體上調所致。Shinoda等［25］的研究表明，與對照組相比，給予TN大鼠皮下注射P2X受體拮抗劑后，能有效延長疼痛的潛伏期。近期 Nakai等［26］發(fā)現，TN大鼠P2X4受體在三叉神經節(jié)、頸部脊髓以及眶下神經的表達都明顯高于假手術組，且使用P2X4受體表達抑制劑SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)進行干預，干預組較對照組的疼痛閾值明顯升高。

疼痛、傷害性刺激使損傷細胞、應激細胞以及感覺神經末梢釋放大量ATP，引起嘌呤受體興奮性激活，從而誘發(fā)動作電位沿著神經軸突向中樞神經系統(tǒng)傳遞，參與疼痛的傳遞。提示特異性的ATP相應嘌呤受體阻斷劑將可能成為新的TN鎮(zhèn)痛藥物。

綜上所述，TN是一個非常復雜的病理過程，對原發(fā)性三叉神經痛迄今為止還沒有一個確切的病因解釋，但是TN時有多種神經肽等相應的生化改變也是眾所周知的事實。臨床觀察已經發(fā)現，針對CGRP和SP的相關治療在TN方面已經取得了一定的療效，肯定了CGRP、SP等在三叉神經系統(tǒng)相關疼痛疾病中的作用。但有關TN與各生化指標之間變化的內在聯系，還需要進一步的探究，隨著在分子水平和基因水平研究的深入，希望能從TN產生的機制中尋找新的治療靶點。

［1］ Obermann M，Katsarava Z.Update on trigeminal neuralgia［J］.Expert Rev Neurother，2009，9(3):323 －9.

［2］ Boto G R.Trigeminal neuralgia［J］.Neurocirugía，2010，21(5):361－72.

［3］ Zakrzewska J M.Medical management of trigeminal neuropathic pains［J］.Expert Opin Pharmacotherapy，2010，11(8):1239 －54.

［4］ Yang M，Zhou M，He L，et al.Non-antiepileptic drugs for trigeminal neuralgia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011，19(1):CD004029.

［5］ Walker C S，Conner A C，Poyner D R，et al.Regulation of signal transduction by calcitonin gene-related peptide receptors［J］.Trends Pharmacol Sci，2010，31(10):476 －83.

［6］ Qin H，Cai J，Yang F S.Could calcitonin be a useful therapeutic agent for trigeminal neuralgia?［J］.Med Hypotheses，2008，71(1):114－6.

［7］ Park K Y，Russo A F.Control of the calcitonin gene-ralated peptide enhancer by upstream stimulatory factor in trigeminal ganglion neurons［J］.J Biol Chem，2008，283(9):5441 －51.

［8］ Fischer M J，Reeh P W.Sensitization to heat through G-proteincoupled receptor pathways in the isolated sciatic mouse nerve［J］.Eur J Neurosci，2007，25(12):3570 －5.

［9］ Xu M，Aita M，Chavkin C.Partial infraorbital nerve ligation as a model of trigeminal nerve injury in the mouse:behavioral，neural，and glial reactions［J］.J Pain，2008，9(11):1036 －48.

［10］ Wang Y，Li X，Cao L，Tian Y.Analgesic effect of diprospan in rats with trigeminal neuralgia［J］.J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci，2011，31(3):395 －9.

［11］Hosaka K，Rayner S E，von der Weid P Y，et al.Calcitonin generelated peptide activates different signaling pathways in mesenteric lymphatics of guinea pigs［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290(2):H813 －22.

［12］ Zhang Z，Winborn C S，Marquez de Prado B，Russo A F.Sensitization of calcitonin gene-related peptide receptors by receptor activity-modifying protein-1 in the trigeminal ganglion［J］.J Neurosci，2007，27(10):2693－703.

［13］ Villalón C M，Olesen J.The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigraine drugs［J］.Pharmacol Ther，2009，124(3):309 －23.

［14］ Sun R Q，Tu V J，Lawand N B，et a1.Calcitonin gene-related peptide receptor activation produces PKA-and PKC-dependent mechanical hyperalgesia and central sensitization［J］.J Neurophysiol，2004，92(5):2859 －66.

［15］ Castellani M L，Galzio R J，Felaco P，et al.VEGF，substance P and stress，new aspects:a revisited study［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2010，24(3):229 －37.

［16］ Seino H，Seo K，Maeda T，Someya G.Behavioural and histological observations of sensory impairment caused by tight ligation of the trigeminal nerve in mice［J］.J Neurosci Methods，2009，181(1):67－72.

［17］ Stein C，Lang L J.Peripheral mechanisms of opioid analgesia［J］.Curr Opin Pharmacol，2009，9(1):3 －8.

［18］劉紅娟，王文宇，孫紅晨.鼠原發(fā)性三叉神經痛下丘腦β-內啡肽含量測定［J］.中華口腔醫(yī)學雜志，2005，40(2):154－5.

［18］ Liu H J，Wang W Y，Sun H C.Determination of beta-endorphin in hypothalamus of rat with primary trigeminal neuralgia［J］.Chin J Stomatol，2005，40(2):154 －5

［19］ Smalley S G，Barrow P A，Foster N.Immunomodulation of innate immune responses by vasoactive intestinal peptide(VIP):its therapeutic potential in inflammatory disease［J］.Clin Exp Immunol，2009，157(2):225－34.

［20］ Nakai K，Nakae A，Oba S，et al.5-HT2C receptor agonists attenuate pain-related behaviour in a rat model of trigeminal neuropathic pain［J］.Eur J Pain，2010，14(10):999 －1006.

［21］雷 潔，王元銀，劉安東，等.ATP對大鼠三叉神經節(jié)小直徑神經元胞內鈣濃度的調制作用及其機制［J］.中國藥理學通報，2010，26(11):1450－4.

［21］ Lei J，Wang Y Y，Liu A D，et al.ATP-induced intracellular calcium signal transduction mechanism in the small trigeminale ganglion neurons of rat［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(11):1450－4.

［22］ Jarvis M F.The neural-glial purinergic receptor ensemble in chronic pain states［J］.Trends Neurosci，2010，33(1):48 －57.

［23］張 君，李 欣，劉 晗，等.嘌呤信號轉導研究的新方法［J］.中國藥理學通報，2010，26(7):858－61.

［23］ Zhang J，Li X，Liu H，et al.The new methods of purinergic signalling research［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(7):858 －61.

［24］高 云，梁尚棟，邵立建，等.川芎嗪對 P2X3受體介導的神經病理痛的作用研究［J］.中國藥理學通報，2007，23(4):458－ 62.

［24］ Gao Y，Liang S D，Shao L J，et al.Effect of TMP on neuropathic pain mediated by P2X3receptor［J］.Chin Pharmacol Bull，2007，23(4):458－62.

［25］ Shinoda M，Kawashima K，Ozaki N，et al.P2X3receptor mediates heat hyperalgesia in a rat model of trigeminal neuropathic pain［J］.J Pain，2007，8(7):588－97.

［26］ Nakai K，Nakae A，Oba S，et al.P2X4receptor expression in a rat model of trigeminal neuropathic pain［J］.Neuroreport，2010，21(8):559－63.