阮君山，嚴(yán)令耕，張 蕾，陶 麗，鄭仕中，陸 茵，2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江蘇南京 210046;3.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院福建福州 350001)

機(jī)體重要的黏附分子整合素 (Integrins)在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間及細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附作用以為人共知［1］。2005年唐雪蓮，李璘等［2－3］綜述了整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移方面的進(jìn)展，從腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程出發(fā)，闡述了整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系。根據(jù)Gopubmed對(duì)Pubmed上有關(guān)整合素和腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)分析，近6年來(lái)對(duì)整合素的在腫瘤轉(zhuǎn)移方面的文獻(xiàn)逐年增加2005年收錄了150篇文獻(xiàn)，2009年收錄了228篇文獻(xiàn)，截至2010年平均每年收錄這方面研究的國(guó)際文獻(xiàn)達(dá)200余篇［4］，提示這一研究領(lǐng)域一直是腫瘤轉(zhuǎn)移方面的熱點(diǎn)，對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行分析我們可以看到，近年來(lái)對(duì)整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移方面的作用新進(jìn)展主要集中在整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn)整合素介導(dǎo)了大量的非配體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。本文著重概述近5年國(guó)際上關(guān)于整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移研究中的重要進(jìn)展，旨在對(duì)腫瘤研究工作者及制藥企業(yè)研發(fā)提供重要的參考。

1 機(jī)體重要的黏附分子-整合素的生物學(xué)特性

整合素是廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞表面的一類(lèi)細(xì)胞跨膜蛋白，由α和β兩個(gè)亞單位經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異源二聚體。α、β鏈共同組成識(shí)別配體的結(jié)合點(diǎn)。迄今已發(fā)現(xiàn)約18種α亞單位和8種β亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素［5］。

正常組織或細(xì)胞中整合素的主要生物學(xué)功能表現(xiàn)在介導(dǎo)細(xì)胞與ECM以及細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附。迥異于正常組織和細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞中整合素往往出現(xiàn)異常的高表達(dá)，或出現(xiàn)新的整合素表達(dá)［6］，這些異常表達(dá)的整合素通過(guò)內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，一方面影響了腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的黏附從而使得細(xì)胞更具有侵襲性，另一方面整合素與其配體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)介導(dǎo)FAK/Ras/MAPK、FAK/PI3K、FAK/STAT等多條通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后影響腫瘤細(xì)胞ERK、AKT等基因的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等生物學(xué)行為。整合素的異常表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［7］。

2 整合素的異常表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、連續(xù)的主動(dòng)過(guò)程，這一過(guò)程中多種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子起到了重要的作用［8］，針對(duì)這些信號(hào)通路的作用臨床上采取了諸如TKI、抗血管生成等治療，但這些治療并未取得理想的效果，主要原因在于治療過(guò)程中出現(xiàn)了耐藥。近年來(lái)的研究表明在這些耐藥機(jī)制的產(chǎn)生方面整合素起到了重要的作用。研究表明整合素可以接受多種細(xì)胞信號(hào)因子的刺激激活如表皮生長(zhǎng)因子、血管生成因子等的胞內(nèi)信號(hào)通路從而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［1］。

2.1 異常增高的整合素表達(dá)可以激活EGF信號(hào)通路促進(jìn)原發(fā)灶癌組織中腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移 腫瘤原發(fā)位腫瘤細(xì)胞的增殖是腫瘤轉(zhuǎn)移的起始因素，Kaur等［9］研究表明整合素的表達(dá)和卵巢癌的轉(zhuǎn)移和發(fā)展密切相關(guān)，整合素的表達(dá)上調(diào)可以明顯的促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移。而Mitchell等［10］在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)降低整合素α3vβ1的表達(dá)可以降低腫瘤細(xì)胞的原發(fā)位增生。Yu等［11］的研究也證實(shí)了microRNA30可以通過(guò)降低整合素的表達(dá)從而減少了乳腺癌細(xì)胞的原發(fā)位增殖。Rebhun等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)在鼠黑色素瘤中α4整合素的表達(dá)不僅可以促進(jìn)原發(fā)位的腫瘤增生，還可以促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在肝癌和前列腺癌的研究中也觀察到了整合素的表達(dá)與原發(fā)位的增殖密切相關(guān)。早先的研究表明整合素可以通過(guò)影響p53等信號(hào)通路的調(diào)控從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［13］。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)整合素對(duì)原位腫瘤細(xì)胞的增殖作用是通過(guò)偶合蛋白與EGFR發(fā)生對(duì)話激活EGF信號(hào)通路的胞內(nèi)部分起到促進(jìn)增殖作用［14－15］，這也是靶向制劑耐藥的原因之一，也提示我們?nèi)绻麑⒄纤匾种苿┡cTKI聯(lián)合使用可以收到良好的效果。

2.2 整合素可以直接或間接的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 EMT是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，EMT現(xiàn)象與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、肝癌等多種癌癥的原位浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用［16］。大量的證據(jù)表明的發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療出現(xiàn)了耐受［17］。目前，EMT在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及其調(diào)控機(jī)制正受到越來(lái)越多的關(guān)注。整合素可以通過(guò)直接或間接方式調(diào)控并促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［18］。整合素可以調(diào)節(jié)Cadherin的表達(dá)，促進(jìn)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移性能［19］。整合素對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控是通過(guò)黏著斑激酶FAK和整合素連接激酶來(lái)進(jìn)行的。黏著斑激酶FAK是一種連接分子，可以將不同的信號(hào)蛋白聚集在黏著斑上，同時(shí)也是生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)磷酸化的一個(gè)靶點(diǎn)。整合素信號(hào)通過(guò)FAK激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，使得細(xì)胞E-cad水平下調(diào)，出現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［20－22］。另一方面整合素的活化使得整合素連接激酶過(guò)量表達(dá)，導(dǎo)致p-連環(huán)蛋白(p-caternin)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，活化B-cat/LEF途徑而引起下調(diào)E-cad水平EMT［23］。而整合素連接激酶同時(shí)也是TGF與EGF的下游信號(hào)，如能有效的阻斷或減少這一過(guò)程的激活不僅可以減少腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而增加放化療的作用，也可以促進(jìn)化療藥物的作用［24］。

2.3 整合素可以激活VEGF信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤血管生成血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)αvβ3在肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和乳腺癌的血管生成時(shí)表達(dá)增強(qiáng)。整合素對(duì)腫瘤血管生成的調(diào)控主要是通過(guò)激活VEGF信號(hào)通路進(jìn)行的，整合素可以通過(guò)EGFR調(diào)控和促進(jìn)EphA2激活VEGF信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控血管的生成［25－26］。同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)整合素的分泌，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的整合素相結(jié)合通過(guò)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，抑制p53的激活，影響PKC傳導(dǎo)通路從而影響VEGF的通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)增加，促進(jìn)血管生成。整合素的這一血管生成的調(diào)控亦是非配體依賴(lài)性的，即在外源性血管生成抑制劑使用時(shí)候，整合素仍然可以發(fā)揮血管生成的促進(jìn)作用［25］。

2.4 整合素可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮屏障 血管內(nèi)皮是腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障，腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中腫瘤細(xì)胞通過(guò)逃避免疫攻擊，黏附到血管內(nèi)皮，并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶降解血管外基質(zhì)從而穿越了血管內(nèi)皮屏障，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。在這一過(guò)程中，整合素發(fā)揮了重要的作用［27］。腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的整合素β3，介導(dǎo)了血小板與腫瘤細(xì)胞黏附和血小板聚集;而β2整合素介導(dǎo)了與白細(xì)胞結(jié)合，血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞與白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等宿主細(xì)胞黏附形成有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管的黏附的保護(hù)層，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［28］。

同時(shí)腫瘤細(xì)胞的整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞上面整合素受體結(jié)合則促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在脈管壁的著床。腫瘤細(xì)胞分泌的整合素可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表面所產(chǎn)生黏附分子進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［29］。這些黏附為腫瘤細(xì)胞的生存和增殖提供了條件，也是腫瘤穿越血管內(nèi)皮屏障的重要前提。

整合素能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞MMPs的表達(dá)和活性，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的不同成份，參與破壞ECM起到促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Kenny等［30］研究表明，卵巢癌上與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的α5β1與 αβ3整合素可以增加 MMP2的表達(dá)，并能激活MMP2。MMP13現(xiàn)在作為調(diào)節(jié)乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵酶，整合素對(duì)此也有很好的調(diào)節(jié)作用。Chen等［31］研究表明軟骨肉瘤中β3整合素同樣可以誘導(dǎo)MMP9和骨橋蛋白的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，整合素參與了腫瘤轉(zhuǎn)移中的多個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等諸多過(guò)程產(chǎn)生影響。研究表明整合素的異常表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程介導(dǎo)了大量的非受體依賴(lài)性信號(hào)通路，這對(duì)靶向制劑耐藥的病人尤為重要。當(dāng)前各大制藥公司已爭(zhēng)相投入巨資圍繞整合素 αvβ3、αvβ5、α5β1 和αvβ6等靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)整合素抑制劑或拮抗劑，臨床療效體現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景［5］。因此將高表達(dá)的整合素作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)與當(dāng)前腫瘤轉(zhuǎn)移的主要治療藥物靶向制劑，血管生成抑制劑靶等聯(lián)合應(yīng)用，有可能成為我們攻克腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑。

［1］ Pinon P，Wehrle-Haller B.Integrins:versatile receptors controlling melanocyte adhesion，migration and proliferation［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2011，24(2):282 －94.

［2］ 唐雪蓮，耿美玉.整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(10):1164 －7.

［2］ Tang X L，Geng M Y.Integrin and tumor metastasis［J］.Chin Pharmacol Bull，2005，21(10):1164 －7.

［3］ 李 璘，朱 荃，陸 茵.黏附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2007，23(5):568－71.

［3］ Li L，Zhu Q，Lu Y.Cell adhesion molecules and metastasis［J］.Chin Pharmacol Bull，2007，23(5):568 －71.

［4］ Bibliometric analysis for Integrins and tumor metastasis［/OL］.［2011 －08 －26］.http://www.gopubmed.com/web/gopubmed/WEB1kOWEB10O00h0010009000000h001000j100400.y.

［5］ Desgrosellier J S，Cheresh D A.Integrins in cancer:biological implications and therapeutic opportunities［J］.Nat Rev Cancer，2010，10(1):9 －22.

［6］ Eble J A，Haier J.Integrins in cancer treatment［J］.Curr Cancer Drug Targets，2006，6(2):89 －105.

［7］ Mahabeleshwar G H，F(xiàn)eng W，Phillips D R，Byzova T V.Integrin signaling is critical for pathological angiogenesis［J］.J Exp Med，2006，203(11):2495 －507.

［8］ Steeg P S.Cancer biology:emissaries set up new sites［J］.Nature，2005，438(7069):750 －1.

［9］ Kaur S，Kenny H A，Jagadeeswaran S，et al.{beta}3-integrin expression on tumor cells inhibits tumor progression，reduces metastasis，and is associated with a favorable prognosis in patients with ovarian cancer［J］.Am J Pathol，2009，175(5):2184 － 96.

［10］ Mitchell K，Svenson K B，Longmate W M，et al.Suppression of integrin alpha3beta1 in breast cancer cells reduces cyclooxygenase-2 gene expression and inhibits tumorigenesis，invasion，and crosstalk to endothelial cells［J］.Cancer Res，2010，70(15):6359 －67.

［11］ Yu F，Deng H，Yao H，et al.Mir-30 reduction maintains self-renewal and inhibits apoptosis in breast tumor-initiating cells［J］.Oncogene，2010，29(29):4194 －204.

［12］ Rebhun R B，Cheng H，Gershenwald J E，et al.Constitutive expression of the alpha4 integrin correlates with tumorigenicity and lymph node metastasis of the B16 murine melanoma［J］.Neoplasia，2010，12(2):173 －82.

［13］ Selivanova G，Ivaska J.Integrins and mutant p53 on the road to metastasis［J］.Cell，2009，139(7):1220 － 2.

［14］ Fonseca F L，Azzalis L A，F(xiàn)eder D，et al.Adhesion molecules affected by treatment of lung cancer cells with epidermal growth factor［J］.Lung，2011，189(5):383 － 9.

［15］ Daves M H，Hilsenbeck S G，Lau C C，Man T K.Meta-analysis of multiple microarray datasets reveals a common gene signature of metastasis in solid tumors［J］.BMC Med Genomics，2011，4(1):56.

［16］ Yilmaz M，Christofori G.EMT，the cytoskeleton，and cancer cell invasion［J］.Cancer Metastasis Rev，2009，28(1-2):15 －33.

［17］ Thomson S，Petti F，Sujka-Kwok I，et al.A systems view of epithelial-mesenchymal transition signaling states［J］.Clin Exp Metastasis，2011，28(2):137 －55.

［18］ Burkhalter R J，Symowicz J，Hudson L G，et al.Integrin regulation of{beta}-catenin signaling in ovarian carcinoma［J］.J Biol Chem，2011，286(5):23467－75.

［19］ Aina O H，Maeda Y，Harrison M，et al.Canine malignant melanoma alpha-3 integrin binding peptides［J］.Vet Immunol Immunopathol，2011，143(1-2):11 －9.

［20］ Tomar A，Schlaepfer D D.A PAK-activated linker for EGFR and FAK［J］.Dev Cell，2010，18(2):170 －2.

［21］ Bolos V，Gasent J M，Lopez-Tarruella S，Grande E.The dual kinase complex FAK-Src as a promising therapeutic target in cancer［J］.Onco Targets Ther，2010，3:83 －97.

［22］ Figel S，Gelman I.Focal adhesion kinase controls prostate cancer progression via intrinsic kinase and Scaffolding functions［J］.Anticancer Agents Med Chem，2011，Epub ahead of print.

［23］ Cortez V，Nair B C，Chakravarty D，Vadlamudi R K.Integrinlinked kinase 1:role in hormonal cancer progression［J］.Front Biosci(Schol Ed)，2011，3:788 －96.

［24］ Liu Z，Wang F，Chen X.Integrin targeted delivery of radiotherapeutics［J］.Theranostics，2011，1:201 － 10.

［25］ Fan J，Cai B，Zeng M，et al.Integrin beta4 signaling promotes mammary tumor cell adhesion to brain microvascular endothelium by inducing ErbB2-mediated secretion of VEGF［J］.Ann Biomed Eng，2011，39(8):2223 －41.

［26］ Lakshmikanthan S，Sobczak M，Chun C，et al.Rap1 promotes VEGFR2 activation and angiogenesis by a mechanism involving integrin{alpha}v{beta}3［J］.Blood，2011，118(7):2015 －26.

［27］ van Z F，Krupitza G，Mikulits W.Initial steps of metastasis:Cell invasion and endothelial transmigration［J］.Mutat Res，2011，728(1-2):23－34.

［28］ Madsen C D，Sahai E.Cancer dissemination--lessons from leukocytes［J］.Dev Cell，2010，19(1):13 － 26.

［29］ Konstantopoulos K，Thomas S N.Cancer cells in transit:the vascular interactions of tumor cells［J］.Annu Rev Biomed Eng，2009，11:177 －202.

［30］ Kenny H A，Leonhardt P，Ladanyi A，et al.Targeting the urokinase plasminogen activator receptor inhibits ovarian cancer metastasis［J］.Clin Cancer Res，2011，17(3):459 －71.

［31］ Chen Y J，Wei Y Y，Chen H T，et al.Osteopontin increases migration and MMP-9 up-regulation via alphavbeta3 integrin，F(xiàn)AK，ERK，and NF-kappaB-dependent pathway in human chondrosarcoma cells［J］.J Cell Physiol，2009，221(1):98 －108.