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中醫(yī)藥對缺血再灌注線粒體損傷的保護作用

2011-02-11 07:34陳瑞娟審校芮慶林
中國中醫(yī)急癥 2011年9期
關鍵詞:脂質腦缺血線粒體

陳瑞娟 審校 芮慶林

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院(江蘇南京210029)

機體組織器官正常代謝、功能的維持,有賴于良好的血液循環(huán)。各種原因造成的局部組織器官的缺血,常常使組織細胞發(fā)生缺血性損傷。但在動物試驗和臨床觀察中也發(fā)現,在一定條件下恢復血液再灌注后,部分動物或患者細胞功能代謝障礙及結構破壞不但未減輕反而加重,因而將這種血液再灌注后缺血性損傷進一步加重的現象稱為缺血再灌注損傷。凡能使組織或器官缺血后血流重新恢復的因素皆可成為再灌注損傷的原因,常見的有心臟停搏后心肺復蘇、休克糾正、心腦卒中后血運重建和組織器官移植術后復流等。

線粒體是存在于大多數真核生物細胞中的細胞器,為細胞內氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,有細胞 “動力工廠”之稱。作為細胞內主要的能量形成所在,線粒體不論在生理上或病理上都具有十分重要的意義。近年來,諸多研究顯示線粒體的結構和功能受損是缺血再灌注細胞損傷的重要機制,線粒體保護途徑已成為預防缺血再灌注損傷新的研究熱點。國內學者對中醫(yī)藥對缺血再灌注損傷線粒體的保護作用方面進行了大量積極的探索,本文就相關研究進行綜述。

1 缺血再灌注線粒體損傷的機制

1.1 自由基生成增多 自由基是指電子軌道上有不配對電子的原子、分子或基因,包括氧自由基(OFR)系列[超氧陰離子(O2-)、羥自由基(·OH)、過羥自由基等]和脂質自由基系列(烷自由基、烷基自由基、脂質過氧化物自由基等)。自由基通過多種機制參與細胞損傷過程,包括(1)引起脂質、蛋白質和核酸的過氧化,使膜結構遭到破壞、蛋白降解、核酸主鏈斷裂;(2)促使花生四烯酸單向轉化為血栓烷A2,誘導缺血區(qū)血管痙攣、血管內血小板聚集,使梗死范圍擴大;(3)損傷內皮細胞,引起組織的微循環(huán)障礙;(4)通過刺激細胞因子和黏附分子的表達,介導炎癥和免疫反應,加重組織損傷。缺血缺氧導致線粒體結構功能受損,氧利用障礙可產生過量的自由基,造成細胞損害。受損線粒體同樣難以充分利用再灌注帶來的氧生產ATP,多余的氧會被轉化成為更多的自由基加重細胞損害。此外,自由基還會直接損傷線粒體,包括對線粒體DNA、呼吸鏈和膜的脂質過氧化。圍繞線粒體途徑的自由基惡性循環(huán)是缺血再灌注損傷的重要原因。

1.2 鈣超載 細胞內鈣作為第2信使、代謝調節(jié)因子和膜穩(wěn)定劑在細胞正常機能活動中起重要作用,亦可介導多種病理情況下的細胞死亡。生理情況下,鈣在細胞內外存在很大的濃度差,這依賴于細胞膜正常通透性及胞漿鈣離子外排機制來維持,后一過程需消耗能量。缺血缺氧時主要由于ATP供應不足、N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體過度興奮介導與其偶聯的鈣通道開放、膜通透性增大及封阻機制障礙而致細胞外鈣內流增加、胞漿鈣外排障礙,造成細胞內Ca2+濃度增高。細胞內Ca2+超載,一方面使血管收縮、加重缺血缺氧;同時引起細胞代謝、結構與功能多方面的異常改變,從而導致細胞死亡。線粒體被認為是細胞內最大的鈣池之一,可以有效地緩沖細胞內鈣離子濃度變化。缺血再灌注后,細胞外Ca2+進入胞漿,線粒體能從胞漿攝取大量Ca2+使得胞漿鈣超載緩解,但線粒體內鈣離子的過度聚積使膜通透性轉運孔開放,引起線粒體功能障礙和啟動細胞死亡事件相關蛋白釋放。線粒體受損可導致鈣超載而后者又進一步加重線粒體受損,所以保護線粒體途徑被視為阻斷此不良循環(huán)的關鍵。

如上所述,缺血時線粒體氧化磷酸化不能有效進行,ATP生成減少而水解增多,細胞由于能量不足發(fā)生功能障礙,隨著缺血時間延長,線粒體功能和結構受損,ATP耗竭細胞功能進一步損害。再灌注時線粒體產生大量自由基,同時線粒體鈣轉運紊亂,發(fā)生永久性通透性改變,胞漿鈣急劇升高,在 Bcl-2家族、半胱天冬酶、細胞色素C等凋亡相關因子的作用下,導致細胞凋亡發(fā)生。線粒體受損致ATP生成障礙是缺血再灌注損傷始動和加重的核心環(huán)節(jié),故尋找線粒體保護藥物對于缺血再灌注損傷的早期干預保護意義重大。

2 中醫(yī)藥在缺血再灌注線粒體損傷中的保護作用

2.1 單味中藥提取物 (1)川芎嗪。川芎嗪可保護缺血再灌注后線粒體功能,機制包括提高大鼠腦缺血再灌注損傷時腦組織線粒體膜脂流動性,可顯著提高腦缺血再灌注大鼠腦組織線粒體膜脂質堆積密度;減少心肌細胞ATP的分解及增加ATP的生成而延緩ATP的衰竭,加強心肌細胞能量的儲備以及恢復線粒體的呼吸功能,部分減輕缺血再灌注時的線粒體損害;減少自由基生成和鈣超載的程度[1-2]。(2)黃芪。研究表明黃芪預處理組、超氧化物歧化酶(SOD)活性明顯高于心肌缺血再灌注組,而Ca2+濃度、丙二醛(MDA)含量則低于心肌缺血再灌注組,黃芪預處理組同心肌缺血再灌注組和線粒體ATP敏感性鉀通道特異性阻滯劑5-羥葵酸加黃芪預處理組相比較,線粒體超微結構損傷明顯減輕,提示黃芪可降低線粒體氧自由基水平、減輕線粒體鈣超載,從而改善缺血再灌注心肌的線粒體結構及功能,發(fā)揮心肌保護作用,且其很可能通過線粒體ATP敏感性鉀通道發(fā)揮作用[3]。(3)葛根素。葛根素可使腦缺血再灌注后大鼠腦線粒體內游離 Ca2+、MDA 含量明顯下降,SOD、Na+/K+-ATP 酶、Ca2+-ATP 酶活性明顯升高,證明其可抑制線粒體氧自由基的產生,并且增強對脂質過氧化物的清除,恢復ATPase活性,對腦缺血再灌注線粒體損傷有保護作用[4]。此外,葛根素預處理可明顯減輕大鼠心肌缺血再灌注 損傷,其心肌保護效應可能部分通過開放線粒體ATP 敏感性鉀通道(mito K-ATP )的途徑產生[5]。 (4)三七總皂苷。研究顯示三七總皂苷在大鼠肝臟缺血再灌注早期主要通過直接清除自由基及提高線粒體SOD活力而減輕和預防大鼠IR肝細胞線粒體的損傷[6]。三七總皂苷能抑制腦缺血再灌注引起的海馬區(qū)細胞內Ca2+濃度升高,抑制線粒體跨膜電位下降,保護海馬區(qū)細胞線粒體功能,這可能是其抗腦缺血再灌注損傷作用機制之一[7]。在腎缺血再灌注損傷中,三七總皂苷能直接清除自由基,提高琥珀酸脫氫酶、細胞色素氧化酶活性,升高血清降鈣素基因相關肽水平,降低鈣超載,從而減輕線粒體損傷,緩解缺血再灌注損傷[8]。(5)銀杏葉提取物。形態(tài)學觀察顯示銀杏葉提取物可減輕缺血再灌注小鼠海馬神經元的損傷,這可能與其抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性抗氧化的作用和升高線粒體膜蛋白結合Ca2+減輕細胞內鈣超載有關[9]。銀杏內酯能夠改善大鼠缺血再灌注引起的腦功能和組織損傷,但此作用可被預先給予的線粒體mito K-ATP阻滯劑5-羥基癸酸減弱,銀杏內酯抗腦缺血再灌注損傷作用與mito K-ATP開放有關[10]。(6)蒼術。研究顯示關蒼術乙酸乙酯提取物通過增加心肌組織中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)酶的活力,降低Mit-Ca2+的含量,增加心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶、Mg2+-ATP酶的活力,來發(fā)揮對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用[11]。(7)水芹。水芹為傘形科植物,全草性味甘辛,涼,功能清熱利水。在心肌缺血再灌注時,水芹提取物能夠增加心肌組織GSH-Px活力;降低心肌線粒體Ca2+的含量;增加心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活力,考慮保護心肌缺血再灌注損傷心肌的主要機制之一[12]。

2.2 中藥復方 (1)補陽還五湯。本方出自清代王清任著《醫(yī)林改錯》,由黃芪、赤芍、川芎、當歸、地龍、桃仁、紅花組成。方中重用黃芪補氣,與活血化瘀藥配伍,功在益氣活血,主治氣虛血瘀之中風?,F代研究證實補陽還五湯可使大鼠腦缺血再灌注損傷的線粒體腫脹減輕,梗死面積減少,其作用可能是通過上調Bcl-2/Bax比值,抑制線粒體通透性轉變,減少細胞凋亡實現的[13]。(2)四逆湯。四逆湯是漢代張仲景在《傷寒雜病論》中所載主治少陰病的經典名方,由附子、干姜、甘草組成,具有溫中祛寒、回陽救逆之功效。研究顯示四逆湯對心臟缺血再灌注具有較好的清除脂質過氧化物,增加血循環(huán)中NO水平,全面保護心臟的作用[14]。進一步深入研究表明四逆湯通過防治線粒體的氧化損傷,保護線粒體膜穩(wěn)定性,進而防治整個心肌組織發(fā)生氧化損傷,起到保護心肌的作用,其機制為增強線粒體SODmRNA的表達[15]。(3)益心康膠囊。由丹參、川芎、黃芪等組成的益心康膠囊預先灌注給藥可明顯減輕心肌脂質過氧化程度,抑制磷脂酶A2活性,抑制線粒體磷脂降解和游離脂肪酸生成,改善線粒體膜脂流動性。對呼吸功能及Ca2+-ATP酶活性也具有明顯的保護作用[16]。研究還發(fā)現,益心康含藥血清對氧應激致大鼠心肌線粒體呼吸鏈酶損傷及心肌線粒體H+-ATP酶活性損傷也有保護作用[17-18]。

2.3 針灸 針刺治療中風在我國已有數千年的臨床驗證,早在《黃帝內經》中已有記載。由于時間治療窗的提出,針刺療法已經從對缺血性中風后遺癥和恢復期的治療轉到了對其急性期的治療研究。張莉[19]發(fā)現在腦缺血再灌注時自由基產生增加,自由基清除系統(tǒng)的功能低下導致脂質過氧化作用增強。自由基可以過度消耗抗氧化酶谷胱甘肽,并生成大量的脂質過氧化物代謝終產物MDA,介導神經元不可逆損傷。在大鼠腦缺血再灌注后的6、24、48、72h不用時間點內,腦組織的 MDA含量明顯增加,24h以后升高明顯;GSH的活性顯著下降,在腦缺血再灌注6h時最低。針刺有助于降低MDA水平和提高 GSH活性,尤其對再灌注較長時相組作用明顯。針刺可以降低MDA水平和提高GSH活性,因而說明抑制自由基生成、整合內源性抗氧化系統(tǒng),促進自由基清除、抗脂質過氧化。

3 結 語

本文主要概述中醫(yī)藥在缺血再灌注線粒體損傷中的研究現狀,總結近年來的研究成果。有鑒于中醫(yī)臨床復方的用藥特點,今后可加大對中藥復方在缺血再灌注損傷保護方面的研究,以發(fā)揮中藥復方多途徑、多靶點的優(yōu)勢。

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