朱向陽，王亮亮，周永，董政協(xié)

近年來，隨著糖尿病發(fā)病人數(shù)的逐年增多，糖尿病導致的認知功能障礙日益受到人們的關注。有學者認為，糖尿病認知功能損害是正常認知與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的中間環(huán)節(jié)，尤其是遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,AMCI)有可能是AD的過渡狀態(tài)[1]。Luchsinger等研究表明，糖尿病是所有類型MCI包括AMCI的危險因素[2]。2型糖尿病已成為認知功能損害的獨立危險因素[3]。一般認為，糖尿病認知障礙是由糖尿病腦病引起，后者通常繼發(fā)于糖代謝的急性和慢性紊亂及血管改變。2型糖尿病認知功能損害患者主要表現(xiàn)在學習、注意力、結構功能、整體智能狀況、詞語記憶、視空間記憶、詞語流暢度、精神運動速度及抽象分析能力等方面異常[4]，而且在詞語記憶或復雜信息處理功能方面具有較突出影響。研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡對照組相比，糖尿病患者的腦組織明顯萎縮、腦室增大；MRI顯示糖尿病患者海馬及杏仁核萎縮，且此萎縮與腦血管病變無關[5]。

1 糖尿病認知功能改變的相關因素

1.1 年齡 多數(shù)研究表明，糖尿病患者認知功能損害程度與年齡明顯相關。Yaffe等認為，糖尿病腦病的發(fā)生與老化有著十分密切的內(nèi)在聯(lián)系，如氧化應激反應、糖基化終末產(chǎn)物的沉積、血管結構功能改變等均存在于腦老化的過程中[6]。Yeung等發(fā)現(xiàn)，高齡老年患者認知功能損害較低齡老年患者明顯[7]。

1.2 受教育程度 Bruce等發(fā)現(xiàn)，受教育程度越高，認知障礙的發(fā)生率越低，推測可能與教育增加“認知儲備”有關[8]。

1.3 糖尿病病程 Logroscino等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者基線認知障礙和認知功能減退程度與糖尿病病程呈正相關，病程15年以上的2型糖尿病患者發(fā)生認知障礙的危險性顯著增加[9]。盧正紅等也發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病病程的延長，2型糖尿病患者在圖片記憶及圖形辨別能力等方面均有不同程度的減退[10]。

1.4 血糖水平

1.4.1 高血糖 血糖增高是早期認知障礙的獨立危險因素。慢性高血糖使糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病變的危險性增加，而出現(xiàn)微血管或大血管并發(fā)癥的糖尿病患者可以表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)功能異常。Seaquist等發(fā)現(xiàn)，患者在推理和復雜心理活動的認知測試任務中的表現(xiàn)與血糖控制水平呈負相關；血糖的急速上升與2型糖尿病患者記憶力下降相關[11]。Mogi等認為，認知功能測試表現(xiàn)與糖化血紅蛋白(HbA1c)正相關[12]。HbA1c是一個血糖控制指標，表明高血糖可以造成認知功能損害。Ryan等也證實，通過使用降糖藥物控制2型糖尿病患者的代謝紊亂，可提高患者工作記憶，改善認知功能[13]，間接反映了高血糖對認知功能的損害。

1.4.2 低血糖 大腦完全依賴血液中的葡萄糖來供應能量，一些腦區(qū)對血糖的濃度變化非常敏感，尤其是海馬。持續(xù)嚴重的低血糖可導致低血糖昏迷。Seidl等認為，低血糖可以影響視聽覺信息加工及一般認知能力[14]。Fujioka等通過頭顱CT和MRI研究顯示，患者在持續(xù)嚴重的低血糖之后將發(fā)生顯著的認知功能損傷，而且影響大腦多個區(qū)域，如基底神經(jīng)節(jié)、海馬、顳區(qū)中部等；多次發(fā)作的短暫性低血糖對大腦有蓄積損害作用，并可誘發(fā)亞臨床的認知改變[15]。

1.4.3 血糖波動 Azuma等研究證實，反復的餐后血糖波動會加劇單核細胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮，比持續(xù)性高血糖更嚴重；控制血糖波動可有效地抑制單核細胞的黏附[16]。盧正紅等也發(fā)現(xiàn)，血糖波動不僅損害即刻記憶、延時記憶和線索記憶，還可造成注意力的明顯減退[17]。

1.5 胰島素水平

1.5.1 胰島素不足 胰島素分泌相對或絕對不足是糖尿病發(fā)生的原因。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)廣泛分布胰島素受體，如在下丘腦、海馬、嗅球及與認知功能密切相關的皮層，胰島素受體蛋白表達豐富[18]。胰島素經(jīng)中介受體激活運送系統(tǒng)通過血腦屏障進入大腦，胰島素缺乏可引起超微結構改變，從而造成嚴重的學習和記憶損傷[19]。胰島素受體在大腦內(nèi)的濃度隨年齡增加而下降，對運送系統(tǒng)的激活也隨之下降，進而導致循環(huán)系統(tǒng)胰島素水平增高及中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素含量減少；而胰島素治療能提高胰島素水平，改善認知功能[20]。

1.5.2 胰島素抵抗 Peila等發(fā)現(xiàn)，具有胰島素抵抗的慢性高胰島素血癥患者，以及空腹及餐后血胰島素水平增高的正常人，其認知功能減退甚至癡呆發(fā)生的危險性均顯著增高[21]。Geroldi等認為，在普通人群中，高胰島素血癥與認知功能障礙和癡呆的發(fā)生有關[22]。血胰島素敏感性與認知功能測試評分呈負相關，也說明胰島素抵抗影響認知功能。

1.6 高血壓 目前研究表明，糖尿病和高血壓均是認知功能損害的獨立危險因素，且都基于胰島素抵抗，兩者常伴發(fā)。糖尿病和高血壓均可損傷認知，如兩者并存則損傷更為嚴重。Kuo等的研究支持這一觀點[23]。Bruce等認為，老年2型糖尿病人群癡呆的高發(fā)與高血壓有關[24]。

1.7 腦白質病變 Van Harten等研究證明，老年糖尿病患者的影像學檢查常會發(fā)現(xiàn)有缺血性腦損害，如腔隙性腦梗死、腦白質病變和腦室旁病灶[25]。Verdelho等認為，腦白質病變的嚴重程度和糖尿病是最初無殘疾老人認知能力下降的獨立危險因素[26]。

1.8 膽固醇水平 中年時期血清膽固醇升高(≥6.5 mmol/L)是MCI的重要危險因素之一，這提示脂代謝異常所致的腦動脈硬化是MCI的危險因素[27]。

1.9 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是認知能力下降的危險因素，而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等對認知有保護作用[10]。盧正紅等認為，2型糖尿病早期在出現(xiàn)微量白蛋白尿時即已有認知功能的改變[28]。

1.10 抑郁癥 目前已有充分證據(jù)顯示，抑郁本身就會影響患者的認知功能[29]；而2型糖尿病患者中抑郁的發(fā)生率顯著升高[30]。因此2型糖尿病伴發(fā)抑郁可能是糖尿病患者認知功能下降的一個危險因素。

2 糖尿病認知功能改變的可能機制

目前對糖尿病認知功能障礙的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能包括高血糖對血管的損害、代謝異常、神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)遞質變化及炎癥反應等。

2.1 血管因素 慢性高血糖主要通過損傷血管內(nèi)皮、血腦屏障，高凝狀態(tài)及自由基對腦血管的損害引起的大血管及微血管病變。腦血流量的降低可以導致腦功能抑制，使大腦對信息的認識、加工、整合等過程發(fā)生障礙，導致認知反應和處理能力下降。

2.1.1 血管內(nèi)皮損害 糖尿病患者體內(nèi)過高的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)可損傷腦血管內(nèi)皮功能，導致腦動脈粥樣硬化；如果并發(fā)高脂血癥，腦動脈硬化更加嚴重，極易造成多發(fā)性、出血性或局灶性腦梗死。Messier等認為，腦血管病變引起的多發(fā)性腦梗死和缺血性腦白質損傷是2型糖尿病患者發(fā)生血管性癡呆的主要原因[31]。

2.1.2 血腦屏障損害 高血糖可使大腦的毛細血管增殖，引起血腦屏障通透性增高[32]。血腦屏障功能損害后，更多的炎性因子和抗體通過血腦屏障，攻擊腦細胞，導致認知功能下降。

2.1.3 高凝狀態(tài) 高血糖通過促進血小板活化，使血小板聚集功能增強；通過紅細胞膜脂化及蛋白糖化，使紅細胞變形能力下降，聚集能力過強，造成血黏度升高，引起血流淤滯緩慢，從而導致血液流變學異常；通過抑制纖溶酶原活化，導致纖溶系統(tǒng)活性異常。高凝狀態(tài)是造成糖尿病大血管及微血管病變的重要因素。

2.1.4 自由基產(chǎn)生過多 自由基是人體新陳代謝產(chǎn)物之一，具有氧化與還原雙重功能。正常情況下，自由基不斷被抗氧化酶系統(tǒng)(如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等)清除。高血糖狀態(tài)可使自由基的產(chǎn)生增多及清除率降低。異常增多的自由基破壞細胞DNA及RNA的結構與功能，影響細胞的正常代謝；還可以使低密度脂蛋白中的多價不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應，血中的單核細胞吞噬氧化修飾低密度脂蛋白后變成泡沫細胞，繼而誘導動脈粥樣硬化的形成。

2.2 代謝異常 血管損傷并非糖尿病患者認知障礙發(fā)生的首要條件。糖尿病早期在未出現(xiàn)明顯微血管病變時，已存在輕度認知功能障礙，這可能與高血糖狀態(tài)直接造成腦神經(jīng)元損害有關。

醛糖還原酶的作用是將葡萄糖轉化為山梨醇，后者又被山梨醇脫氫酶轉化為果糖，這一途徑稱為山梨醇通路或多元醇旁路。糖尿病時醛糖還原酶活性明顯增強，可超過正常的4倍以上，使山梨醇通路激活。過多山梨醇的積聚可引起細胞內(nèi)高滲及水腫狀態(tài)，繼而損害細胞的結構與功能，導致不可逆的病理變化和功能紊亂，最終造成神經(jīng)細胞損傷甚至凋亡[33]。神經(jīng)組織山梨醇積聚后尚可導致肌醇大量丟失，而肌醇為傳遞神經(jīng)信息的重要介質，被視為第二信使，因此，肌醇的缺乏必然導致神經(jīng)功能障礙。

2.3 神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài) 神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)與G蛋白介導的Ca2+通道興奮性有關。糖尿病時G蛋白活性下降，Ca2+通道興奮性增強，G蛋白對Ca2+通道的調(diào)節(jié)作用減低。Ca2+-Mg2+-ATP酶是細胞內(nèi)Ca2+濃度的重要調(diào)節(jié)劑，糖尿病出現(xiàn)神經(jīng)病變時，Ca2+-Mg2+-ATP酶活性顯著異常，Ca2+內(nèi)流激活磷脂酶，阻斷線粒體電子信號傳遞并釋放自由基。在Ca2+超負荷和大量自由基產(chǎn)生的情況下，線粒體膜內(nèi)外的結合點形成了線粒體通透性轉運(MPT)孔，使線粒體底物蛋白如細胞色素C和凋亡誘導因子(AIF)進入細胞液，激活caspases，造成神經(jīng)元DNA斷裂和細胞凋亡；MPT可以阻斷ATP合成，增加ATP的水解；caspases可以激活ADP、多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，過量的PARP進一步消耗ATP，導致細胞死亡[34]。

2.4 神經(jīng)遞質變化 高血糖可造成心臟、腎臟、眼底、周圍神經(jīng)的損害，也可直接造成腦神經(jīng)元損害并影響某些神經(jīng)遞質的表達，從而導致腦結構破壞及腦功能的改變。糖尿病可引起許多神經(jīng)遞質的異常，其中與認知有關的最重要的遞質是乙酰膽堿。糖尿病大鼠杏仁核、丘腦、海馬等部位乙酰膽堿酯酶活性增強，膽堿能系統(tǒng)的酶活性下降，乙酰膽堿合成和釋放減少；并發(fā)現(xiàn)多巴胺受體數(shù)目增加，提示多巴胺能神經(jīng)傳遞降低也與糖尿病認知障礙有關。此外，神經(jīng)肽Y、P物質、腦啡肽、生長抑素和血管活性腸肽等神經(jīng)遞質亦會影響行為、情緒、食欲和疼痛感受，可能與糖尿病認知障礙的發(fā)生有關。

2.5 炎癥反應 Suzuki等研究表明，糖尿病認知功能損害患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素6水平較高，且與認知損害程度存在相關性，腫瘤壞死因子-α水平高的患者，韋氏成人智力量表和簡易精神狀態(tài)檢查量表評分均較低[35]。Engelhart等也證實，白細胞介素6的過度表達可加速神經(jīng)細胞凋亡，并使學習能力下降[36]。

總之，糖尿病可通過多種因素、多種途徑影響腦細胞的代謝功能和腦血液動力學，加速機體的衰老進程。早期對糖尿病患者進行認知功能檢查和評價，及時采取干預措施，可以預防或延緩老年性癡呆的發(fā)生，提高患者的生活質量。

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