楊統(tǒng)升 梁藍(lán)月

中國醫(yī)藥對時(shí)辰藥理學(xué)的認(rèn)識歷史悠久，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《本草分經(jīng)》、《醫(yī)學(xué)指歸》、《流注指微賦》等古代醫(yī)學(xué)專著中有大量關(guān)于“子午流注”藥用理論記載，比如食前服、食后服、食遠(yuǎn)服、五更服、上午服、下午服、正午服、臨臥服和不拒時(shí)間服等。子午流注是指人體的經(jīng)脈在1 d中不同時(shí)辰有興有衰，有著各自的變化規(guī)律，運(yùn)用“子午流注”擇時(shí)服藥，按時(shí)辰分臟腑經(jīng)絡(luò)服藥法確可提高療效［1］。在現(xiàn)代生物學(xué)和藥理學(xué)角度上是指人體的心理和生理活動按照一定的方式作周期性變化的規(guī)律，稱為人體的生物節(jié)律。時(shí)辰藥理學(xué)研究人體生物節(jié)律與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。研究表明人體的激素分泌、酶的活性都呈節(jié)律性變化，機(jī)體對藥物的生物利用度、血濃度、代謝和排泄等也具有晝夜節(jié)律性的變化，從而影響到藥物的藥效和毒性。同一劑量的藥物，在1 d中的不同時(shí)間服用，其療效可能相差很大［2］。所以擇時(shí)用藥順應(yīng)了人體生物節(jié)律的變化，可充分調(diào)動人體積極的抗病因素，增強(qiáng)藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，還可誘導(dǎo)紊亂的人體節(jié)律恢復(fù)正常，有利于疾病的治療。臨床治療中，依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)確定最佳用藥方案，可減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效。本文結(jié)合臨床案例，介紹本院藥師運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)的臨床藥學(xué)實(shí)踐的方法和體會，供廣大藥師參考。

1 時(shí)辰藥理學(xué)臨床實(shí)踐前藥師的知識準(zhǔn)備

藥師下臨床前，除了要傳統(tǒng)地熟練掌握所下臨床科室常用藥物的藥動學(xué)、藥效學(xué)、禁忌證、不良反應(yīng)以及藥物之間的相互作用以外，還要掌握藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物節(jié)律的相互關(guān)系這些時(shí)辰藥理學(xué)知識，并對科室的常見病和多發(fā)病的發(fā)病機(jī)制、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷、藥物治療有一定了解，從而具有藥物選擇、臨床應(yīng)用、判斷藥物療效和藥物不良反應(yīng)的能力，為參與臨床制訂最佳用藥方案打下良好基礎(chǔ)。通過每一例次的實(shí)踐，不斷積累知識，做到理論與實(shí)踐相結(jié)合，才能勝任該工作。

2 時(shí)辰藥理學(xué)臨床實(shí)踐工作方法

2.1 參加臨床的醫(yī)學(xué)查房，具體工作為與臨床醫(yī)生一起查房。對患者進(jìn)行問診、查體、了解患者每天癥狀、體征變化、目前藥療計(jì)劃、用藥醫(yī)囑、治療效果，各種相關(guān)檢驗(yàn)、檢查的結(jié)果。參與重點(diǎn)病例的討論。

2.2 進(jìn)行藥師自己的藥學(xué)查房。

2.3 學(xué)習(xí)臨床醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)，了解其用藥習(xí)慣。

2.4 注重最佳給藥時(shí)間及給藥次數(shù)、劑量等，對可能不合理的用藥方式以隨筆的方式記錄，然后查閱有關(guān)的專著或雜志等資料進(jìn)行論證，次日查房時(shí)與有關(guān)醫(yī)師探討。

2.5 向患者介紹時(shí)辰藥理學(xué)的一些用藥知識。

2.6 注重藥品不良反應(yīng)，利用時(shí)辰藥理學(xué)，促進(jìn)臨床的用藥安全。

2.7 對醫(yī)師不熟悉的藥物的時(shí)辰藥理，負(fù)責(zé)提供相應(yīng)的資料。

2.8 書寫藥歷。

3 案例分析及體會

3.1 皮質(zhì)激素類藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:一男性患者，56歲，臨床診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)腫脹僵直著力小，醫(yī)生給開具醫(yī)囑強(qiáng)的松40 mg，4次/d;消炎痛25 mg，2次/d;藥學(xué)查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者擅自將強(qiáng)的松片分成兩三次服，原因是患者擔(dān)心激素一下大量吃會對身體不利。臨床藥師了解情況后，用時(shí)辰藥理學(xué)向患者解釋“皮質(zhì)激素頓服療法”［3］:皮質(zhì)激素的應(yīng)用可引起很多不良反應(yīng)，特別應(yīng)用后突然停藥發(fā)生的腎上腺皮質(zhì)功能不足，可引起嚴(yán)重后果。研究表明，人體內(nèi)激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，早晨7～8點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌達(dá)到峰值，因此，必須長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥時(shí)，在早晨7:00～8:00順其自然峰值時(shí)一次給予，則對腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度要比平均分為3～4次患者的給藥方法輕得多。如果遠(yuǎn)離峰值的時(shí)間給，則嚴(yán)重抑制皮質(zhì)激素的釋放，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能下降、甚至皮質(zhì)萎縮的不良后果?；颊呗牶蠛苷J(rèn)可，不再隨便更改服藥時(shí)間?；颊叩挠盟幰缽男缘靡蕴岣撸瑴p少了藥物的不良反應(yīng)。

3.2 降血壓藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:一男性患者，71歲，患有“高血壓Ⅱ級”，醫(yī)生開具了甲磺酸氨氯地平5 mg，1次/d;美托洛爾25 mg，2次/d。患者反映血壓控制不好，時(shí)高時(shí)低不穩(wěn)定。臨床藥師仔細(xì)詢問才知道患者并未能定時(shí)在上午和下午服用降壓藥，有時(shí)留到晚上睡前服用。而人的血壓在1 d之中不是恒定不變的，大多數(shù)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動，即上午9～11時(shí)、下午16～18時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈下降趨勢，至次日凌晨2～3時(shí)最低。尤其是老年高血壓患者，這種“兩峰一谷”的波動節(jié)律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。一般降壓藥物的作用是在服藥后0.5 h出現(xiàn)，2 h～3 h達(dá)峰。因此，高血壓患者應(yīng)將服藥時(shí)間定為上午7～10時(shí)和下午14～16時(shí)兩次為宜，只需白天用藥，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動的兩個(gè)高峰期吻合，產(chǎn)生最佳的降壓效應(yīng)［4］。若夜間繼續(xù)用藥則血壓下降得更快，易誘發(fā)腦血栓。這是因?yàn)椋砩先胨?，血壓就會進(jìn)一步下降，在腦動脈硬化基礎(chǔ)上形成腦血栓。臨床藥師向臨床醫(yī)生反映此情況，醫(yī)生給予認(rèn)同并囑患者嚴(yán)格在上午7～10時(shí)和下午14～16時(shí)服藥，一周后患者反映血壓維持較平穩(wěn)，病情有所緩解。

3.3 治療潰瘍病藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:某女性患者，50歲，患十二指腸潰瘍，HP(幽門螺旋桿菌)檢查陽性。醫(yī)生開具了泮托拉唑膠囊mg，1次/d，睡前服;阿莫西林1 g，2次/d，克拉霉素分散片，500 mg，2次/d，三聯(lián)治療?；颊哂昧艘恍瞧诤?，自述效果不佳，且該患者對藥物的胃腸反應(yīng)大，咨詢臨床藥師。臨床藥師查閱相關(guān)資料，建議醫(yī)生把泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。這樣使用的理論基礎(chǔ)是:胃酸的分泌晝少夜多，從中午開始緩慢升高，20:00時(shí)急劇升高，22:00達(dá)到最高峰，質(zhì)子泵抑制劑不同于H2受體拮抗劑、抗胃酸藥如西米替丁、法莫替丁等)采取全天量睡前頓服抵制中和胃酸，質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑在早晨空腹服用除了可以提高生物利用度外，還可避免晚上服藥后的“夜間酸突破”現(xiàn)象［5］。該醫(yī)生聽后覺得很有道理，遂將泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。臨床藥師還交代患者服用泮托拉唑1 h后吃早餐，此時(shí)泮托拉唑發(fā)揮療效正好抑制用餐所致的胃酸分泌。飯后30～60 min再分別服用阿莫西林膠囊和克拉霉素分散片，可減少藥物對胃黏膜的刺激，又可減少了胃酸對藥物的破壞。臨床藥師對該患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果一個(gè)療程后，患者潰瘍愈合，未出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。

3.4 抗癌藥物的擇時(shí)應(yīng)用案例:一女性患者，61歲.臨床診斷為左乳腺癌，醫(yī)生按FEC-T方案(法瑪新150 mg，環(huán)磷酰胺750 mg，氟尿嘧啶750 mg)給予化療.臨床醫(yī)生就每天化療實(shí)施的具體時(shí)間與臨床藥師進(jìn)行探討，比如什么時(shí)間進(jìn)行化療最好，副作用最小，能不能下午或晚上進(jìn)行化療等。臨床藥師查閱資料后回答以上午10時(shí)左右進(jìn)行化療最好。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，癌細(xì)胞在上午10時(shí)生長最快，第2個(gè)生長小高峰在22～23時(shí)，而正常細(xì)胞則是下午16時(shí)生長最快，因此應(yīng)在正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)給予化療。所以腫瘤患者最佳治療時(shí)間是上午10時(shí)，這時(shí)進(jìn)行化療，可以最大限度地殺傷癌細(xì)胞，而不損害正常細(xì)胞，用藥最省，效果最好，不良反應(yīng)最小［6］。臨床醫(yī)生對此認(rèn)可。該患者遵醫(yī)囑進(jìn)行一個(gè)療程化療，耐受性好，化療反應(yīng)不明顯，病情得以控制，患者表示滿意。

4 時(shí)辰藥理學(xué)用于臨床藥物治療中的意義

4.1 降低了醫(yī)療糾紛的發(fā)生率。由案例分析可知，部分患者并未按照醫(yī)生與藥師開具的醫(yī)囑用藥，擅自更改了服藥時(shí)間和服藥次數(shù)劑量，影響了疾病的治療。由于缺乏用藥常識，患者可能會對醫(yī)囑和用藥產(chǎn)生懷疑。通過藥師對患者進(jìn)行時(shí)辰藥理學(xué)的解釋，打消了患者的疑慮，避免了院方與患者之間因用藥方面缺乏溝通，從而導(dǎo)致患者不合理用藥而無法正?；謴?fù)健康所產(chǎn)生的醫(yī)療糾紛。另外充分考慮不同時(shí)間段用藥劑量的不同，可降低患者產(chǎn)生用藥后不良反應(yīng)的幾率，降低了因此而產(chǎn)生的醫(yī)療糾紛的發(fā)生率。

4.2 提高藥師專業(yè)水平，加強(qiáng)患者合理用藥。藥師通過對時(shí)辰藥理學(xué)知識的學(xué)習(xí)掌握與臨床應(yīng)用，能夠更深刻的理解藥物療效和藥物不良反應(yīng)，對患者給藥提出更合理的建議，同時(shí)通過與患者之間的溝通，能夠使患者按照醫(yī)囑和藥師的意見按時(shí)用藥，配合治療，達(dá)到最佳療效以求盡快恢復(fù)健康。

4.3 幫助臨床醫(yī)生合理開具醫(yī)囑。藥師合理運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識，可以向臨床醫(yī)生提出更有效的用藥建議，供醫(yī)生制定更詳盡合理的醫(yī)療方案時(shí)參考。

總之，時(shí)辰藥理學(xué)是對臨床給藥起著指導(dǎo)作用的一門科學(xué)，時(shí)辰藥理學(xué)用于臨床藥學(xué)服務(wù)，可增加患者用藥的依從性，減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效，使患者得到最佳治療，醫(yī)療單位、醫(yī)生及患者均受益無窮。但也對藥師臨床藥學(xué)工作提出更高的要求，要求藥師不但要熟悉相關(guān)的臨床藥學(xué)理論、時(shí)辰藥理學(xué)理論和臨床醫(yī)學(xué)知識，還要有很強(qiáng)的臨床思維能力，并要不斷磨練，堅(jiān)持學(xué)習(xí)，提升技能，才能滿足社會對藥師參與臨床用藥，提供藥學(xué)服務(wù)的要求。

［1］陳秀榮，張喜銳.淺談子午流注與擇時(shí)服藥的護(hù)理.河北中醫(yī)，2008，30(10):1099.

［2］ 李元建.藥理學(xué).北京:高等教育出版社，2008:42.

［3］黃穎.糖皮質(zhì)激素類藥物在臨床中的合理應(yīng)用.中外健康文摘，2009，6(14):45.

［4］蘭順.時(shí)辰藥理學(xué)在藥物治療中的應(yīng)用.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(2):280.

［5］李忠東，劉敏，張福成.臨床藥師開展合理用藥門診的體會及意義.藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，9(5):330.

［6］丁永泉.祖國醫(yī)學(xué)中的時(shí)間治療學(xué).中國醫(yī)藥報(bào)，1998，20(12):24.