李春峰 管鴿

原發(fā)性高血壓病(essential hypertension，EH)是最常見的心血管疾病之一，累及全身的大小動(dòng)脈，同時(shí)與心、腦、腎等靶器官功能受損密切相關(guān)。國內(nèi)外研究證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在原發(fā)性高血壓病發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。其中醛固酮逃逸現(xiàn)象(aldosterone escape)又是EH長期ACEI治療血壓不達(dá)標(biāo)的罪魁禍?zhǔn)住，F(xiàn)以工作中遇到患者長期使用ACEI藥物但血壓控制欠佳者病例為例，探討醛固酮逃逸現(xiàn)象的機(jī)制及應(yīng)對，為臨床該類病例治療提供理論依據(jù)。

1 病例報(bào)告

患者鄧某，男，46歲，因“血壓升高3年，加重伴頭暈四日”入院?；颊?年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓偏高，收縮壓最高達(dá)156 mm Hg，無頭暈、惡心等癥，長期服用培哚普利片4 mg，1次/d，血壓控制可。近1個(gè)月來自測血壓偏高，偶有頭暈出現(xiàn)，無惡心、嘔吐。既往:高血壓病史3年，否認(rèn)食物藥物過敏史。

入院體檢:Bp:165/85 mm Hg，神志清楚，雙側(cè)頸動(dòng)脈未及雜音，雙肺呼吸音清，HR:73次/min，律齊，未及雜音及異常心音，腹隆軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區(qū)無扣痛，雙下肢無水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)對稱。

入院后輔檢結(jié)果:血常規(guī):(-);尿常規(guī):(-);大便常規(guī):(-);HbA1c:6.3%，甲免全套:(-);肝腎功能電解質(zhì):(-);RAAS:AngⅡ81.6ng/L，ALD:206.44ng/L，空腹血糖:5.6 mmol/L;心臟B超:EF:75%，心臟各房室未見增大，二、三尖瓣輕度關(guān)閉不全B超:甲狀腺左側(cè)葉囊性結(jié)節(jié)，雙側(cè)頸動(dòng)脈未見，雙下肢動(dòng)脈廣泛粥樣硬化斑塊形成。

2 治療經(jīng)過

入院后詳細(xì)詢問病史、體檢、行心電圖檢查、X線和血液生化檢查等，排除繼發(fā)性高血壓后診斷為:1.高血壓病2級，中危組(按2009年《中國高血壓治療指南》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn))。結(jié)合患者3個(gè)月前體檢病歷:RAAS:AngⅡ73.2 ng/L，ALD:102.54 ng/L，余輔助檢查未有明顯動(dòng)態(tài)變化，并無其他特殊伴隨癥狀。醫(yī)師與臨床藥師商議后，考慮存在醛固酮逃逸現(xiàn)象，給患者加用螺內(nèi)酯片20 mg，2次/d，口服。隨后監(jiān)測患者上午9時(shí)、下午4時(shí)及晚間9時(shí)血壓，2周后患者血壓降至 134/82 mm Hg，復(fù)查 RAAS:AngⅡ78.5 ng/L，ALD:137.4 ng/L，血鉀及肝腎功能未有明顯變化?；颊吣壳把獕浩椒€(wěn)，好轉(zhuǎn)出院。隨診3周，血壓控制良好，未有血壓劇烈波動(dòng)及頭暈癥狀出現(xiàn)，上午9時(shí)血壓控制于135/75 mm Hg，下午4時(shí)血壓控制于122/70 mm Hg。

3 討論

3.1 醛固酮逃逸現(xiàn)象及其危害 研究發(fā)現(xiàn)，在采用ACEI治療高血壓等心血管疾病的過程中，血漿醛固酮(ALD)在短期內(nèi)下降，但長期治療(3個(gè)月以上)后，即使是高劑量ACEI，也不能維持其水平，出現(xiàn)血漿醛固酮水平升高，即所謂“醛固酮逃逸”［1］。因此，醛固酮逃逸的危害可以說是血漿ALD升高造成的危害，包括:①醛固酮直接作用于循環(huán)系統(tǒng)，從降低大動(dòng)脈的順應(yīng)性、導(dǎo)致胰島素抵抗、損害內(nèi)皮功能等幾個(gè)不同途徑，使高血壓病患者出現(xiàn)全身血管收縮，導(dǎo)致血壓升高;②長期醛固酮增高引起鈉水潴留、電解質(zhì)紊亂、脂質(zhì)膠原沉積和心肌纖維化，導(dǎo)致慢性心力衰竭進(jìn)行性加重;③增加尿鉀、尿鎂排泄，導(dǎo)致低血鉀和低血鎂，進(jìn)而使患者易發(fā)室性心律失常、洋地黃中毒以及心源性猝死等。

3.2 醛固酮逃逸的機(jī)制 目前還不完全清楚，文獻(xiàn)報(bào)道的可能的機(jī)制包括:①長期ACEI治療，ALD生成的替代途徑-胃促胰酶轉(zhuǎn)化途徑占優(yōu)勢，導(dǎo)致腎素升高;②非血管緊張素1I依賴的ALD刺激因子，如內(nèi)皮素、血管加壓素、兒茶酚胺等;③心臟、大血管等器官組織存在獨(dú)立于經(jīng)典RAAS之外的外周ALD形成系統(tǒng);④除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶外，組織中還存在另一種高度特異的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Chymase，作用于血管緊張素I的羧基末端His～Lea，使之轉(zhuǎn)化為AngⅡ;⑤組織蛋白酶G、組織性纖溶酶激活劑等也可通過所謂的非腎素途徑躍過AngⅡ直接分解血管緊張素原形成AngⅡ;⑥與ACE基因的多態(tài)性有關(guān)，尤其是ACE的DD基因型［1，2］。

3.3 醛固酮逃逸的發(fā)生率 一般認(rèn)為醛固酮逃逸多發(fā)生在使用ACEI后的3個(gè)月以上。高血壓患者及其他心血管患者長期(3個(gè)月以上)使用ACEI后部分患者會(huì)出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象.付紅莉等［3］的研究證實(shí)EH患者長期使用ACEI后會(huì)出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象，在65例患者中，有28例治療3個(gè)月時(shí)的血漿Ald值高于治療前的觀測值，醛固酮逃逸現(xiàn)象發(fā)生率約43%;Sato等［4］對75例EH患者使用ACEI治療40周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中38例治療后血漿Ald比治療前增加，醛固酮逃逸的發(fā)生率為51%;Lee等［5］對22例使用 ACEI的 CHF患者，連續(xù)觀察18個(gè)月，5次血液標(biāo)本測量腎素、AngⅡ、Ald及ACE的活性，Ald＞80 ng/L為存在醛固酮逃逸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的標(biāo)本中有13.5%，個(gè)體中有23%存在著醛固酮逃逸現(xiàn)象。研究結(jié)果目前尚未統(tǒng)一，有待多中心、大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 醛固酮逃逸的應(yīng)對-螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似醛固酮，在C17上有一內(nèi)酯環(huán)取代了醛固酮結(jié)構(gòu)上的酮醇鏈，可與醛固酮競爭結(jié)合醛固酮受體，阻止醛固酮一受體復(fù)合物的形成，阻斷醛固酮作用，是競爭性醛固酮受體拮抗劑。因此，螺內(nèi)酯是逆轉(zhuǎn)醛固酮逃逸的理想藥物，08版心血管病診療指南中明確指出:如能在使用ACEI基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，可進(jìn)一步抑制ALD的有害作用［6］，同時(shí)眾多研究也證明了螺內(nèi)酯在心血管疾病治療上的有益作用。

3.5 臨床藥師就醛固酮逃逸應(yīng)對時(shí)的監(jiān)護(hù) ①開始治療時(shí)，一般停止使用補(bǔ)鉀制劑，除非有明確的低鉀血癥，并讓患者避免食用高鉀食物;②可同時(shí)使用攀利尿劑;③觀測因同時(shí)使用ACEI及螺內(nèi)酯而增加的高鉀血癥的危險(xiǎn)，可適當(dāng)減少ACEI類藥物的用量;④使用螺內(nèi)酯治療后3 d和1周要檢測血鉀和腎功能，前3個(gè)月為每月監(jiān)測一次，以后每3個(gè)月監(jiān)測一次:如血鉀＞5.5 mmol/L，即應(yīng)停用或減量;⑤及時(shí)處理腹瀉及其他可引起脫水的原因;⑥螺內(nèi)酯還可出現(xiàn)男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。

4 小結(jié)

高血壓患者長期(3個(gè)月以上)使用ACEI后部分患者會(huì)出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象，從而導(dǎo)致血壓升高、心功能下降、水鈉潴留、心律失常等癥狀，ACEI聯(lián)合使用Ald受體拮抗劑螺內(nèi)酯可能會(huì)改善EH患者長期使用ACEI后所并發(fā)的醛固酮逃逸現(xiàn)象。由于該類研究有限，病例少、觀察時(shí)間較短，另外也缺乏嚴(yán)格的對照，因此，研究結(jié)果尚有待多中心、大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。為臨床治療提供有力的武器，同時(shí)臨床藥師的介入，也可以提供治療方案以供參考，并對患者的用藥起到保駕護(hù)航的作用。

［1］付紅莉，房振英.醛固酮逃逸和心血管疾病.心血管病學(xué)進(jìn)展，2004，25(6):461-463.

［2］張麗明，劉新玲.干預(yù)醛固酮逃逸對心血管疾病的意義.醫(yī)學(xué)綜述，2006，12(12):737-739.

［3］付紅莉，趙三明.原發(fā)性高血壓病人醛固酮逃逸現(xiàn)象及螺內(nèi)酯的干預(yù)研究.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3(10):859-861.

［4］Sato A，Saruta T.Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.J Int Med Res，2001，29:13-21.

［5］Lee AF，Macfadyen RJ，Struthera AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study.Eur J Heart Fail，1999，1:401-406.

［6］趙水平，胡大一.慢性心力衰竭診療指南.2008心血管病診療指南解讀，2008:100.