王春萌 綜述，師英強 審校

按摩隆突性皮纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)是一種罕見的皮膚來源性肉瘤，通常生長較慢，潛在遠處轉(zhuǎn)移較低。占整個惡性腫瘤發(fā)生率的0.1%左右[1]。常發(fā)生于成人，沒有性別差異，病灶常起源于軀干、腹股溝、下肢的皮膚和皮下，比較少發(fā)生于頭部和頸部。腫瘤表現(xiàn)為堅硬、境界不清的斑塊，表面皮膚呈紅斑樣顏色，斑塊中可能出現(xiàn)結(jié)節(jié)。顯微鏡下觀察，腫瘤可向真皮下、皮下脂肪組織、筋膜甚至肌肉延伸，遠超于臨床上表現(xiàn)出來的邊界。組織學(xué)特征由單一車輻狀排列的相同梭形細(xì)胞組成，這些細(xì)胞濃染，特征性的蜂窩狀模式，浸潤至皮下組織。免疫組化上，常表達為CD34陽性[2]。DFSP具有較高的局部復(fù)發(fā)率(13%～60%)，局部或遠處轉(zhuǎn)移率低于5%[3]。DFSP病灶區(qū)域內(nèi)的高級別纖維肉瘤——纖維肉瘤樣DFSP (brosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP-FS) 常發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常以侵襲性生長為特征。如果發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，通常轉(zhuǎn)移到肺，很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。

1 DFSP的治療方式

局部晚期DFSP的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是根治性局部廣泛切除，外科切緣通常要求為2～3 cm[5]。如此廣切可能導(dǎo)致美觀上的缺陷或功能損害，常需要重建技術(shù)。不幸地是，即使是廣切，腫瘤的微觀浸潤生長仍可能導(dǎo)致較高的切緣陽性率。對復(fù)發(fā)性DFSP的手術(shù)切除需要更高超的手術(shù)技巧，主要是由于腫瘤與深層組織粘連。Mohs顯微外科切除(Mohs micrographic surgery，MMS))能夠在術(shù)中進行病理檢查，確保切緣陰性，可大為降低腫瘤復(fù)發(fā)[6]。然而，由于術(shù)中病檢比較困難，所以在許多醫(yī)療中心Mohs顯微外科切除并不普及。目前應(yīng)用Mohs 顯微外科切除治療局部DFSP的經(jīng)驗有限[7]。盡管放療在復(fù)發(fā)DFSP局部控制方面可能起一定作用，而化療則對轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)DFSP完全沒有效果[8]。

2 DFSP的分子發(fā)病機制

DFSP發(fā)生過程中的關(guān)鍵事件是染色體17和22重排，形成超數(shù)環(huán)狀染色體[r(17;22)]或轉(zhuǎn)位染色體[t(17;22)]，從而導(dǎo)致染色體PDGFB (the platelet-derived growth factor beta chain)和COL1A1 (the collagen type 1 alpha 1 chain)基因融合。通過分子學(xué)檢測方法FISH (fiuorescent in situ hybridization) 或RT-PCR(reverse transcription polymerase chain reaction)，在幾乎所有DFSP患者中能夠檢測出融合基因COL1A1-PDGFB[9]。這種特征性的染色體重排引起PDGFB基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)[10-11]。COL1A1-PDGFB融合蛋白表達上調(diào)，促使形成PDGF-BB同二聚體，產(chǎn)生功能性血小板衍生性生長因子，結(jié)合到并激活腫瘤細(xì)胞中血小板衍生性生長因子受體，產(chǎn)生自分泌和(或)旁分泌促有絲分裂刺激因子，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[12-13]。染色體重排導(dǎo)致這一系列過程直接促進DFSP的生長和發(fā)生，同時也促使DFSP幼稚型組織，巨細(xì)胞成纖維細(xì)胞瘤(giant cell flbroblastoma，GCF)生長[14]。GCF主要影響兒童，因此又叫幼稚型DFSP[15]。Greco 等[16]證實COL1A1-PDGFB融合基因轉(zhuǎn)染能夠轉(zhuǎn)化NIH3T3細(xì)胞。并且有研究顯示，通過能夠干擾PDGF-PDGFR 配體-受體相互作用的一種復(fù)合物suramin，NIH3T3細(xì)胞中的COL1A1-PDGFB轉(zhuǎn)換表型能夠被逆轉(zhuǎn)[17]。有趣的是，在DFSP組織亞型GCF中可以發(fā)現(xiàn)特殊的COL1A1-PDGFB融合轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。

在DFSP-FS中，可以觀察到數(shù)量增多的COL1A1-PDGFB融合基因，提示可能存在一種癌基因機制，即從DFSP轉(zhuǎn)變?yōu)镈FSP-FS[18]。盡管沒有必要在分子水平上重新確認(rèn)大部分DFSP患者的診斷，但對于區(qū)別診斷非典型的轉(zhuǎn)移性DFSP或DFSP-FS檢測染色體(17;22)重排或COL1A1-PDGFB基因融合，仍是一個有價值的診斷工具。

3 伊馬替尼的作用機制

DFSP分子發(fā)生機制的進展，使我們認(rèn)識到通過抑制PDGFR而達到靶向治療DFSP的目的。伊馬替尼是小分子口服靶向藥物，常規(guī)用于抑制酪氨酸激酶BCR-ABL，同時也抑制ABL相關(guān)激酶，KIT，PDGFRA和PDGFRB，用于晚期GIST和慢性粒細(xì)胞白血病的治療，并取得了革命性進展[19]。伊馬替尼在這些腫瘤中的突出療效使其成為治療實體瘤的一個典范。目前已證實伊馬替尼在DFSP患者全身治療中有效。伊馬替尼同ATP競爭，阻止酪氨酸激酶受體自動磷酸化，從而導(dǎo)致異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制，部分恢復(fù)細(xì)胞間的正常信號通路。通過體外研究發(fā)現(xiàn)，基因重排會引起PDGFB自分泌過多，這是一個關(guān)鍵的發(fā)病因素[20]，體外試驗中，給予伊馬替尼處理后，DFSP細(xì)胞生長受到抑制。一項體內(nèi)和體外試驗中更進一步地顯示伊馬替尼對6個不同DFSP細(xì)胞株有抑制作用[21]，引發(fā)了臨床上對新治療方法的研究。

4 DFSP與伊馬替尼

小病例數(shù)的早期病例報道提示伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性或局部進展DFSP患者中有一定療效[22]。McArthur等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)，在DFSP患者中PDGFB (platelet-derived growth factor B)發(fā)生重排，染色體17和22之間發(fā)生易位，這些異常導(dǎo)致PDGFB過度表達，他們應(yīng)用PDGFB受體抑制劑——伊馬替尼治療DFSP患者，觀察是否有效。共10例患者入組，接受伊馬替尼800 mg/日治療，在8例局部晚期患者中，2例在其后手術(shù)切除的病理標(biāo)本中證實為CR，另有2例通過腫瘤評估為CR，剩下的4例為PR，隨后接受了手術(shù)切除。要么僅通過伊馬替尼單藥治療，要么通過伊馬替尼靶向和手術(shù)治療，這些患者均得到疾病控制。2例轉(zhuǎn)移性DFSP患者具有更復(fù)雜的基因譜，1例為染色體易位t(17;22)，t(17;22)在95%DFSP中存在。這例患者經(jīng)伊馬替尼治療后獲得PR，但7個月后出現(xiàn)疾病進展。另外1例沒有染色體易位，對伊馬替尼無效。McArthur指出，這例沒有染色體易位的患者可能不是真正的DFSP，所以對伊馬替尼治療無效。他們的研究數(shù)據(jù)顯示，具有染色體易位的患者應(yīng)用伊馬替尼治療有效，但在其他分子異常的DFSP患者中，伊馬替尼治療不一定有效。基于這些研究結(jié)果，伊馬替尼被批準(zhǔn)用于不可切除和(或)轉(zhuǎn)移DFSP患者的靶向治療。通常以下情況可能需要伊馬替尼治療：(1)局部晚期不可切除DFSP；(2)局部晚期DFSP，縮小腫瘤體積后有助于手術(shù)切除；(3)轉(zhuǎn)移性疾病不適合手術(shù)切除。不過術(shù)前伊馬替尼治療能否將腫瘤縮小到適合廣切或Mohs顯微外科切除的大小，目前仍不清楚。

為了評估伊馬替尼治療局部晚期和(或)轉(zhuǎn)移DFSP患者的客觀有效率及治療的安全性，提供更有說服力的證據(jù)，Rutkowski等[24]綜合分析了2個Ⅱ期臨床研究，共入組了一群局部晚期或轉(zhuǎn)移DFSP患者，證實伊馬替尼在這些預(yù)后較差的DFSP患者中取得了非常好的療效。研究顯示，DFSP患者接受伊馬替尼治療后，有效率為46%，1年無進展生存(PFS)率為58%，中位至疾病進展進間(TTP)為1.7年。盡管兩個臨床設(shè)計差異顯著，但伊馬替尼治療14～16周所取得的有效率，以及患者1年的PFS率均驚人相似，同時顯示給予伊馬替尼400 mg/日和800 mg/日的療效無明顯差別，而以前的大部分研究報道，患者接受伊馬替尼治療的劑量多數(shù)超過每日400 mg。研究者同時發(fā)現(xiàn)DFSP-FS對伊馬替尼治療敏感，不過有效持續(xù)時間可能較短[25]。DFSP-FS腫瘤常缺乏t(17;22)[26]，對伊馬替尼治療無效，提示可能是由于疾病的錯誤診斷，或腫瘤發(fā)生不依賴于PDGFR信號通路。提示在DFSP-FS接受伊馬替尼治療前，尤其是新輔助治療前，最好接受t(17;22)檢測。

Kérob等[27]報道了25例可切除DFSP (腫瘤中位大小為4.5 cm)患者，參加Ⅱ期臨床試驗，在術(shù)前接受伊馬替尼600 mg/日治療2個月。根據(jù)RECIST評估，9例(36%)患者獲得明顯療效。腫瘤中位體積下降約20%(12.5%～100%)。目前臨床數(shù)據(jù)顯示，一些DFSP患者最初評估為不可切除或轉(zhuǎn)移性，或估計要接受功能損傷性手術(shù)，在接受了伊馬替尼治療后轉(zhuǎn)為可切除手術(shù)。這個合理治療方式有望獲得CR，腫瘤潛在治愈，盡管可能需要較長時間的隨訪。進一步的研究需要闡明：術(shù)前伊馬替尼治療是否降低廣泛切除手術(shù)的必要性，伊馬替尼在治療術(shù)后手術(shù)切緣陽性DFSP患者中是否有效，在治療其他高風(fēng)險患者中是否有效。

5 伊馬替尼副反應(yīng)

大部分接受伊馬替尼治療的患者在治療過程中出現(xiàn)副反應(yīng)，但多數(shù)副反應(yīng)是輕微的且可以控制的。常見副反應(yīng)為水潴留/水腫、貧血、乏力、惡心、皮疹、血小板減少、嘔吐、粒細(xì)胞減少、腹瀉，與接受伊馬替尼治療的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者相似[24]。

6 伊馬替尼治療仍存在的相關(guān)問題

目前仍存在幾個問題，如：伊馬替尼的作用機制，在治療DFSP后可能出現(xiàn)耐藥等，這就需要篩選出預(yù)測患者預(yù)后的新的分子標(biāo)記物。如果伊馬替尼是通過抑制PDGFR磷酸化起效的，但DFSP表達相對較低水平的PDGFR激活受體，伊馬替尼在這些腫瘤的治療中，療效還是非常顯著的。這個結(jié)果顯示如果腫瘤細(xì)胞是依賴PDGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的，抑制低水平的受體酪氨酸激酶可能獲得臨床療效，這已在pig-mented villonodular synovitis/tenosynovial giant-cell tumor得到證實[28]。為了更好地了解imatinib-PDGFB相互作用對下游信號的影響，有助于制定治療DFSP患者的策略，在起初對伊馬替尼治療有效后來出現(xiàn)疾病進展的DFSP患者中研發(fā)其他一些多靶點酪氨酸激酶抑制劑是有必要的。

另外，術(shù)前伊馬替尼治療的合理時間目前尚不清楚。是否需要伊馬替尼治療來減少外科手術(shù)廣切的必要性，或術(shù)后切緣陽性患者是否需要伊馬替尼輔助治療，仍需要進一步的研究來闡明。伊馬替尼新輔助治療的一個潛在的不足之處在于：伊馬替尼有可能是以一種不連續(xù)的作用方式來起效的，表現(xiàn)為正常組織中點綴著腫瘤組織，這種起效方式可能使MMS獲得假陰性切緣，由此導(dǎo)致更多腫瘤復(fù)發(fā)。

總之，目前已批準(zhǔn)伊馬替尼治療不可切除和(或)轉(zhuǎn)移和(或)復(fù)發(fā)性 DFSP患者，靶向治療可能有助于手術(shù)切除，或減少可能的外觀損害。殘留腫瘤接受伊馬替尼治療獲得部分緩解后再行手術(shù)切除，可能使相當(dāng)一部分患者獲得無疾病生存。應(yīng)用伊馬替尼作為初始治療，有可能減少手術(shù)切除的范圍，降低相應(yīng)的術(shù)后并發(fā)癥。

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