林 娜

(煙臺市毓璜頂醫(yī)院,山東煙臺 264000)

2011年 1月 7日,美國食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)奧雷佐 (Orexo)公司及其合作伙伴普羅斯特拉坎集團 (ProStrakan Group)公司聯(lián)合開發(fā)的 Abstral(fentanyl,芬太尼)舌下含片,用于控制成人癌癥患者的突發(fā)性疼痛。Abstral直接貼于口腔粘膜(臉頰內(nèi)部、牙齦及舌頭)或者鼻腔及咽喉,并在這些位置溶解吸收發(fā)揮作用。

通用名:Fentanyl

商品名:Abstral

中文化學(xué)名:N-(1-苯乙基 -4-哌啶基)丙酰苯胺枸櫞酸(1:1)

英文化學(xué)名:N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilide citrate(1:1)

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機制

芬太尼是一種阿片類激動藥,它的主要治療作用是鎮(zhèn)痛。其他已知的阿片類激動藥包括嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、可待因和氫可酮。

2 藥效學(xué)

阿片類激動藥的藥理學(xué)作用包括抗焦慮、精神愉快、輕松感、呼吸抑制、便秘、瞳孔縮小、咳嗽抑制、痛覺消失。像所有阿片類激動鎮(zhèn)痛藥一樣,隨著芬太尼劑量的增加,疼痛感逐漸減輕。阿片類激動鎮(zhèn)痛藥沒有確定的最大劑量,止痛效果的升限僅限于副作用,更嚴(yán)重的可能包括嗜睡和呼吸抑制。

3 藥代動力學(xué)

吸收:芬太尼是一種高親脂的藥物?？诜姨嵊酗@著的肝與腸的首過效應(yīng)。Abstral舌下含片中芬太尼的吸收主要是通過口腔黏膜。Abstral舌下含片的生物利用度為54%。100～800μgAbstral劑量范圍內(nèi)的藥物動力學(xué)參數(shù)見表 1。這 4個劑量的 Abstral達(dá)到最大血漿濃度 (Tmax)的中位時間從 30 min到 60 min不等(范圍:15～240 min)。分布:芬太尼脂溶性高。動物數(shù)據(jù)表明,口服后芬太尼迅速地分布于大腦、心臟、肺、腎和脾臟,接著經(jīng)過緩慢地再分布至肌肉和脂肪。80%～85%的芬太尼與血漿蛋白結(jié)合。主要的結(jié)合蛋白是α-1-酸糖蛋白。酸血癥時芬太尼的游離部分增加,在穩(wěn)定狀態(tài)(Vss)下平均分布容積為 4 L·kg-1。

表 1 給予健康受試者 100、200、400和 800μg單次劑量的Abstral后芬太尼的平均(CV%)藥物動力學(xué)參數(shù)(每個劑量水平 n=12)

代謝:芬太尼是在肝臟和腸粘膜中被微粒體混合功能氧化酶 P450(CYP 3A4)代謝成為去甲芬太尼 (norfentanyl)。在動物研究中沒有發(fā)現(xiàn)去甲芬太尼有藥理學(xué)活性。

排泄:90%以上的芬太尼經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成N-脫烷基和羥基化無活性代謝產(chǎn)物后排除,少于 7%的芬太尼以原型從尿中排除,僅僅約 1%原型從糞便中排除。代謝產(chǎn)物主要從尿中排除,而很少經(jīng)糞便排除。芬太尼的總血漿清除率為 0.5 L·(h·kg)-1[范圍:0.3～0.7 L·(h·kg)-1]。

4 臨床研究

一項采用雙盲法、安慰劑控制、正交研究對 Abstral治療突發(fā)性癌癥疼痛的功效進(jìn)行評估。在容許的副作用下,100～800μg劑量范圍內(nèi)采用標(biāo)簽公開逐步增加劑量法鑒別哪個劑量下的患者得到了適當(dāng)?shù)耐从X缺失。在雙盲效能研究中,被鑒別為有效劑量的患者隨機地排序,接受 10種療法:7種Abstral劑量和 3種安慰劑。

在進(jìn)入逐步增量期研究的 131名患者中,78名 (60%)在逐步增量期完成了有效劑量的鑒別,66名患者進(jìn)入了雙盲試驗和 60名患者完成了研究。Abstral的劑量是從 100μg開始的逐步增量法來測定的。Abstral治療突發(fā)性癌癥疼痛的逐步增量的最終劑量不是預(yù)期的用于緩解持續(xù)的癌癥疼痛的阿片類藥物的每日維持劑量。在用相同的逐步增量法的二次標(biāo)簽安全性研究中,139名患者中有 96名患者(69%)進(jìn)入了逐步增量至某一劑量的研究,該劑量下,在可容許的副作用內(nèi)患者獲得適當(dāng)?shù)耐从X缺失。雙盲效能和標(biāo)簽公開安全性研究的逐步增量的最終劑量見表 2。

表 2 所有臨床效能和安全性研究中從最初逐步增量開始的Abstral的最終劑量

根據(jù)初期的結(jié)果計算,Abstral治療突發(fā)性疼痛平均疼痛強度差異之和(30 min),在統(tǒng)計學(xué)上比安慰劑治療更加有效(見圖 1)。

5 適應(yīng)證

控制成人癌癥患者的突發(fā)性疼痛。

6 規(guī)格

100μg、200μg、300μg、400μg、600μg和 800μg。

圖 1 與安慰劑比較Abstral的平均疼痛強度差別(±SE)

7 不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)包括惡心、便秘、嗜睡和頭痛。