尹麗華，初 飛，楊晴來，陳 林

(云南民族大學(xué)民族藥資源化學(xué)國家民委－教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明650031)

丹參素的生物活性可能與苯基乳酸結(jié)構(gòu)有關(guān)［1－2］，3，4 － 二甲氧基苯丙酸是一種價(jià)廉易得的原料，原料本身與苯基乳酸的結(jié)構(gòu)很相近，若能在其羧酸支鏈的α－位上引入羥基，這將是合成丹參素衍生物的一種簡便的方法，但經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，3，4－二甲氧基苯丙酸在紅磷催化下或直接進(jìn)行溴代反應(yīng)，溴原子均優(yōu)先接在苯環(huán)上，生成2－溴－4，5－二甲氧基苯基丙酸(1)，沒有在3，4－二甲氧基苯丙酸的支鏈上引入溴原子，這說明苯環(huán)上的溴代反應(yīng)比羧酸α－位上的溴代反應(yīng)更易發(fā)生．我們將1經(jīng)?；?、醇解反應(yīng)合成了3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸異丙酯2．

1 結(jié)果與討論

1.1 3，4－二甲氧基苯丙酸的反應(yīng)

將3，4－二甲氧基苯丙酸溶解在四氫呋喃溶液中，攪拌下緩慢加入溴素，在室溫下反應(yīng)8 h，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，經(jīng)飽和的氯化鈉溶液洗滌等處理后，柱層析提純得到2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸(1)，反應(yīng)式如下：

在2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸的合成中我們分別用石油醚、四氫呋喃(THF)為溶劑，發(fā)現(xiàn)3，4－二甲氧苯丙酸很難溶于石油醚中，而在四氫呋喃中的溶解度比較好;過多的溴素會導(dǎo)致生成較多的副產(chǎn)物，從而影響產(chǎn)物的分離提純;由于該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)比較劇烈，因此我們選擇了在常溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果見表1．

表1 3，4－二甲氧基苯丙酸的溴代反應(yīng)

從表1看出，較好的實(shí)驗(yàn)條件是3，4－二甲氧基苯丙酸與溴物質(zhì)的量比為1∶1.5，四氫呋喃為溶劑，在室溫下，反應(yīng)時(shí)間為8 h，生成的2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸產(chǎn)率較高．3，4－二甲氧基苯丙酸取代反應(yīng)受苯環(huán)上取代基位阻的影響發(fā)生在2位上，而沒有在6位發(fā)生取代;在反應(yīng)中未得到羧酸α－位溴代的產(chǎn)物．分別使用0．1mol和0．2mol量的磷做催化劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，結(jié)果產(chǎn)物只有1，即使增加溴素的用量也未分離出α－位溴代的產(chǎn)物，而副產(chǎn)物明顯增加，說明在該實(shí)驗(yàn)條件下，苯環(huán)上的溴代反應(yīng)比羧酸α－位溴代反應(yīng)更易發(fā)生，這是苯環(huán)上的2個(gè)甲氧基供電子使得苯環(huán)上的氫很活潑的緣故．

1.2 2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸的反應(yīng)

將2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸溶解在二氯甲烷(DCM)溶液中，滴加氯化亞砜，攪拌回流反應(yīng)完后，旋蒸除去過量的氯化亞砜，向剩余液中加入二氯甲烷、異丙醇，進(jìn)行回流反應(yīng)．反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，提純得到3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸異丙酯(2)．反應(yīng)式如下：

在進(jìn)行酰化反應(yīng)時(shí)，由于氯化亞砜易水解，所以不能用水洗滌的方法提純，過量的氯化亞砜可采用直接旋蒸的方法除去，濃縮物直接與過量的異丙醇反應(yīng)，這種方法可提高產(chǎn)物2的產(chǎn)率．酰化反應(yīng)和醇解反應(yīng)都須在回流下進(jìn)行，否則體系容易碳化變黑，降低產(chǎn)物的產(chǎn)率．

表2 3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸的醇解反應(yīng)

經(jīng)實(shí)驗(yàn)，較好的實(shí)驗(yàn)條件為，氯化亞砜為4mol，異丙醇為3mol的條件比較好，?；磻?yīng)溫度為70℃，醇解反應(yīng)溫度在100℃反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較高，產(chǎn)率可達(dá)85%．

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器

紅外由TJ270－30型儀和Nicolet iS10型傅立葉變換紅外光譜儀測定，核磁由Bruker 400MHz核磁共振儀測定，溫度計(jì)未較正．

2.2 2－溴 －4，5－二甲氧基苯丙酸(1)的合成［3］

將2.3 g(10 mmol)的3，4－二甲氧苯丙酸和5mL四氫呋喃裝入燒瓶中，在攪拌下，緩慢注入0.75 mL(15 mmol)的溴素，在室溫下反應(yīng)8h，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，再經(jīng)二氯甲烷∶甲醇為20∶1過硅膠柱得白色固體，2.2g，產(chǎn)率為 76%．1H NMR(CD3OD，TMS) δ：11.010(s，1H，羧基氫)，7.080(s，1H，苯環(huán)氫)，6.850(s，1H，苯環(huán)氫)，3.839(s，3H，—OCH3)，3.789(s，3H，—OCH3)，2.96 ～ 2.945(t，2H，—CH2—)，2.66 ～2.426(t，2H，—CH2—)．13C NMR(CD3OD)δ：174.43，148.71，147.40，132.90，115.69，114.46，113.34，55.39，56.10，31.40，23.54．

2．3 3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸異丙酯(2)的合成［4－6］

將2．89 g(10 mmol)的 2－溴 －4，5－二甲氧基苯丙酸加入燒瓶中，攪拌下加入20 mL的二氯甲烷，再緩慢注入2．8 mL(40 mmol)的氯化亞砜．此時(shí)有無色氣體產(chǎn)生，溫度控制在70℃左右，攪拌回流過夜，體系為淡黃色液體，然后把過量的氯化亞砜旋蒸除去，向旋干后的體系中加入20 mL二氯甲烷，然后再取2．3 mL(30 mmol)的異丙醇加入反應(yīng)體系中，在100℃回流12 h，然后停止加熱，降至室溫后，用乙酸乙酯萃取，飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，用石油醚∶乙酸乙酯=6∶1的比例過硅膠柱．收集薄層點(diǎn)板Rf=0．5得到淡黃色液體2．74 g，產(chǎn)率為85%．IR(cm－1)：2 938，1 722，1 221，1 167，1 110，1 035，1 461，1 640，858，795，594．1H NMR(Bruker 400 MHz，CDCl3TMS)δ：6．885(s，1H，苯環(huán)氫)，6．678(s，1H，苯環(huán)氫)，4．907 ～4．881(m，1H，—CH—)，3.793(S，6H，—OCH3)，2．871(t，2H，—CH2—)，2.459 ～2．496(t，2H，—CH2—)，1．104 ～ 1．119(d，6H，—CH3)．13C NMR(CDCl3) δ：172．041，148．225，148.016，131.708，115．453， 113．863，113．060，67.626，55．997，55．878，34．635，31．030，21．900．

3 反應(yīng)的意義

本文報(bào)道的合成路線反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，為進(jìn)一步研究丹參素構(gòu)效關(guān)系提供了依據(jù)．合成的3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸異丙酯是一種新的丹參素衍生物，其α位具有潛手性，可作為合成新型的丹參素衍生物的原料．

［1］江文德，陳玉華，王迎平，等．丹參素及另兩種水溶性丹參成分抗心肌缺血和對冠狀動脈作用的研究［J］．上海第一醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1982，9(1)：13 －19．

［2］母繼林，和順琴，薛景嬌，等．中藥材丹參中4種主要丹參酮的超高效液相色譜法測定研究［J］．云南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，19(6)：407 －409．

［3］LEBEL H，LADJEL C，BREUTHOUS L．Palladium－catalyzed cross－coupling reactions in one－pot multicatalytic processes［J］．J Am Chem Soc，2007，129(43)：1 332 －1 336．

［4］ BARAN P S，DEMARTTNO M P．Intermolecular oxidative enolate heterocoupling［J］．Angew Chem：Engl．，2006，45(42)：7 083 －7 086．

［5］林軍，潘圣強(qiáng)，張從海，等．手性β－氨基醇的合成及其在不對稱催化中的應(yīng)用進(jìn)展［J］．云南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，19(1)：1 －9．

［6］喬永峰，夏麗娟，高妹．乙酰水楊酸合成方法改進(jìn)［J］．云南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2008，17(3)：244－255．