陳正許 蔣成君

（1.浙江新東港藥業(yè)股份有限公司 浙江 臺(tái)州 318000；2.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院 浙江 杭州 310023）

5-溴-2-甲氧基苯酚（5-bromo-2-methoxyphenol）是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，可用于合成治療高血壓藥物阿里克侖［1］。

5-溴-2-甲氧基苯酚有3條主要合成路線：（1）以鄰甲氧基苯酚為原料［2-5］，對(duì)酚羥基進(jìn)行磺?；Ｗo(hù)，溴代琥珀酰亞胺溴化，脫保護(hù)合成，這條路線中所用溴化試劑溴代琥珀酰亞胺價(jià)格昂貴。（2）以5-溴-2-甲氧基苯甲醛為原料［6-8］，但是5-溴-2-甲氧基苯甲醛本身價(jià)格就比較昂貴。（3）以2，4-二溴苯甲醚為原料［9］在丁基鋰、三甲氧基硼的作用下合成5-溴-2-甲氧基苯酚，此路線反應(yīng)條件苛刻，原料不易得到。

本文對(duì)以鄰甲氧基苯酚為原料的路線進(jìn)行改進(jìn)，對(duì)酚羥基乙?；Ｗo(hù)，液溴溴化，脫保護(hù)合成5-溴-2-甲氧基苯酚。其合成路線如下所示：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-2A型熔點(diǎn)測(cè)定儀（上海物理光學(xué)儀器廠）；500兆核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；元素分析儀（EuroEA3000）

鄰甲氧基苯酚（工業(yè)級(jí)，含量≥99％，上海市鑫隆化工有限公司）；溴素（工業(yè)級(jí)，含量≥99％，常州市誠(chéng)邦化工有限公司）；其他試劑均為分析純或化學(xué)純，未經(jīng)處理直接使用。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 乙酰愈創(chuàng)木酚的合成

在3000mL四口燒瓶中加入124.0g（1mol）鄰甲氧基苯酚，2000mL醋酸酐，在強(qiáng)烈攪拌下滴加10mL濃硫酸，混合物升溫到100℃反應(yīng)6h，然后冷卻到25℃，取樣GC檢測(cè)原料已反應(yīng)完全，用2000mL二氯甲烷萃取兩次，二氯甲烷層用500mL飽和食鹽水洗滌一次，回收溶劑二氯甲烷，得到淡黃色液體160.6g，收率96.6％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.26（s，3H），3.78（s，3H），6.70～7.15（m，4H）；13C NMR，δ20.25，55.58，112.30，120.50，122.63，151.00，168.65；元素分析C9H10O3，理論值，C，65.05；H，6.07；測(cè)定值，C，65.00；H，6.10％。

1.2.2 5-溴乙酰愈創(chuàng)木酚的合成

在500mL四口燒瓶中加入150g（0.9mol）乙酰愈創(chuàng)木酚，冰醋酸240mL，碘2.5g（0.01mol）在25℃，攪拌下滴加液溴160g（2mol），滴加完畢，加熱到100℃反應(yīng)10h，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用3000mL乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層，用500mL飽和亞硫酸鈉洗滌，然后用500mL飽和食鹽水洗滌，回收乙酸乙酯得到粗品，淡黃色膠狀物180.0g，純度98.3％，收率80.2％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.30（s，3H），3.75（s，3H），6.75（d，1H），7.18（d，1H），7.24～7.29（d，1H）；13C NMR，δ20.20，55.80，111.65，113.50，125.80，129.35，140.20，150.40，168.25；元素分析：C9H9BrO3理論值C，44.11；H，3.70；測(cè)量值，C，44.00；H，3.60％。

1.2.3 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成

在3000mL四口燒瓶中加入5-溴乙酰愈創(chuàng)木酚147.0g（0.6mol）、10％碳酸氫鈉840g（1mol）、甲醇600mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3h，加入2000mL乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯層用1000mL飽和食鹽水洗滌，回收乙酸乙酯，得到5-溴-2-甲氧基苯酚的粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體101.1g，收率83.0％。

mp：102℃～103℃，1H NMR（CDCl3）：δ3.78（s，3H），6.60（d，1H），6.83～6.90（d，1H），6.98（d，1H）；13C NMR（CDCl3）：δ56.00，111.90，113.40，117.95，122.76，145.90，146.60，159.75.元素分析：C7H7BrO2理論值C，41.41；H，3.48；測(cè)定值C，41.38；H，3.52％。

2 結(jié)果與討論

2.1 關(guān)于合成乙酰愈創(chuàng)木酚的探討

在愈創(chuàng)木酚分子結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上連有羥基和甲氧基兩個(gè)強(qiáng)供電子基，容易被氧化，且羥基的定位效應(yīng)比甲氧基強(qiáng)，溴化時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的收率很低，為了保證溴化反應(yīng)的順利進(jìn)行及溴化的定位，將愈創(chuàng)木酚經(jīng)乙酸酐乙酰化后，乙?；g化了芳環(huán)并改變了其定位特性，增大了甲氧基鄰位的位阻，使溴化時(shí)順利的進(jìn)入5-位。醋酸酐是一個(gè)強(qiáng)?；瘎磻?yīng)具有不可逆性，用酸酐為?；瘎┻M(jìn)行酰化時(shí)多在酸或堿催化下進(jìn)行，常用的催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、吡啶等。實(shí)驗(yàn)中加入濃硫酸可以加快反應(yīng)的進(jìn)行，其酸催化反應(yīng)過(guò)程如下：

2.2 關(guān)于合成5-溴乙酰愈創(chuàng)木酚的探討

實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)用溴代琥珀酰亞胺溴化乙酰愈創(chuàng)木酚時(shí)的收率為93.5％，但是溴代琥珀酰亞胺價(jià)格昂貴。用分子溴的取代反應(yīng)，通常在醋酸溶液中進(jìn)行，對(duì)溴分子而言，為二級(jí)反應(yīng)，因?yàn)楸仨氂昧硪环肿拥匿鍋?lái)極化溴分子才能進(jìn)行正常速度的溴代反應(yīng)。加入碘可以加快反應(yīng)的進(jìn)行，因?yàn)镮2Br-比Br3-更易生成，于是提高了反應(yīng)速度。探索實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)滴加溴的速度在整個(gè)反應(yīng)中很重要，溴滴加速度過(guò)快會(huì)導(dǎo)致體系溫度急劇升高，溴蒸汽逸出。

2.3 關(guān)于合成5-溴-2-甲氧基苯酚的探討

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，水體系需要的溫度較高，水的量過(guò)多會(huì)給后處理帶來(lái)困難，難以萃取，所以減少水的用量對(duì)于產(chǎn)品與后處理都有舉足輕重的作用。純粹的甲醇反應(yīng)效率較低，反應(yīng)時(shí)間較慢，甲醇/水為混合溶劑的反應(yīng)體系，該體系能順利的脫乙?；磻?yīng)得到了改善，反應(yīng)速率大幅度提高，水解程度得到較好的控制。

3 結(jié)論

本文對(duì)鄰甲氧基苯酚為原料經(jīng)酚羥基保護(hù)合成5-溴-2-甲氧基苯酚的路線進(jìn)行改進(jìn)，采用乙?；Ｗo(hù)，液溴直接溴化，脫乙?；铣?-溴-2-甲氧基苯酚的方法，總收率為64.3％。利用此法合成出的5-溴-2-甲氧基苯酚其價(jià)格在目前市場(chǎng)上具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

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