劉 舉，王 洋，周云鵬，李春艷，陳 燁，姜明俊，徐利鋒＊

（1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院 藥物研究所，遼寧 沈陽110036； 2.遼寧盛生醫(yī)藥集團有限公司，遼寧 沈陽110179）

2，3－位稠雜環(huán)喹唑啉酮類化合物的合成研究進展

劉 舉1，王 洋1，周云鵬1，李春艷2，陳 燁1，姜明俊1，徐利鋒1＊

（1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院 藥物研究所，遼寧 沈陽110036； 2.遼寧盛生醫(yī)藥集團有限公司，遼寧 沈陽110179）

2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物由于具有多種優(yōu)良的生物和生理活性而廣泛應(yīng)用于藥物領(lǐng)域，其合成方法是目前藥物研究的熱點領(lǐng)域之一.本文主要介紹了包括以2－氨基苯甲酸類化合物、2－氨基苯甲酸甲酯類化合物、靛紅酸酐類化合物、喹唑啉酮類化合物等為原料合成2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物的方法，并對這些方法進行了簡單的評述.

喹唑啉酮；稠雜環(huán)化合物；生物活性；合成；進展

稠雜環(huán)化合物尤其含氮稠雜環(huán)化合物是目前有機化學(xué)和藥物化學(xué)的研究熱點.2，3－位稠雜環(huán)喹唑啉酮類化合物作為喹唑啉酮稠雜環(huán)化合物中的一個重要分支，表現(xiàn)出很廣泛的生物活性.大量的含有該結(jié)構(gòu)的化合物被應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，表現(xiàn)出很好的生物活性；作為磷酸二酯酶1（PDE1）的抑制劑，具有良好的抗帕金森作用[1].該類化合物具有抗腫瘤[2－4]、降血壓[5－6]、抗菌[7－8]、抗炎[9－11]和抗瘧[12]等活性.該類化合物具有較多的靶標(biāo)點，而引起化學(xué)工作者極大的興趣.基于該類化合物的重要作用以及近年對此類化合物的廣泛的研究，本文綜述了2，3－位稠雜環(huán)類喹唑啉酮化合物的主要合成方法.

1 以鄰氨基苯甲酸類化合物為原料

1.1 與鹵代吡啶及嘧啶類化合物反應(yīng)

Mikhalev等[9]研究發(fā)現(xiàn)，鄰氨基苯甲酸1和2－氯代－3－取代吡啶類化合物2在冰乙酸中回流能夠順利反應(yīng)生成吡啶并[2，1－b]喹唑啉酮3（Scheme 1），產(chǎn)率在60%～80%.原因是在濃冰乙酸中，化合物2中吡啶環(huán)上的氮原子被質(zhì)子化了，鹵素更容易被芳香胺所置換而形成中間體，中間體再進一步環(huán)合生成吡啶并喹唑啉酮類化合物.該方法原料廉價易得，操作方法簡單，產(chǎn)率高.

Scheme 1

Francois等[13]以鄰氨基苯甲酸衍生物4與氯代苯并嘧啶類化合物5為原料，冰乙酸為溶劑，在100W微波輔助下105℃反應(yīng)20min合成了喹唑啉并[4，3－b]喹唑啉酮類化合物6（Scheme 2）.產(chǎn)率在41%～85%.微波反應(yīng)大大縮短了反應(yīng)時間，產(chǎn)率也有了進一步的提高.是合成2，3－嘧啶并喹唑啉酮類化合物較好的方法.

Scheme 2

1.2 與亞胺類甲基硫醚化合物反應(yīng)

早在1971年，John等[14]就報道了用鄰氨基苯甲酸1和亞胺類甲基硫醚化合物7在二甲基乙酰胺中，150～160℃下反應(yīng)生成2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物8（Scheme 3），產(chǎn)率為20%.

Scheme 3

Francois等[13]利用石墨負載的鄰氨基苯甲酸衍生物4與亞胺類甲基硫醚9在60W微波輔助下150℃反應(yīng)30min合成了喹唑啉并[4，3－b]喹唑啉酮類化合物6（Scheme 4），產(chǎn)率29%～79%.和傳統(tǒng)的加熱方法比較，該方法具有產(chǎn)率高，反應(yīng)時間短，產(chǎn)物易分離的優(yōu)點.

Scheme 4

2001年，Lisianne等[15]也將微波輻射引入此類反應(yīng)，以鄰氨基苯甲酸類化合物10和亞胺硫醚類化合物11在微波條件下，以石墨為反應(yīng)加熱介質(zhì)合成了2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物12（Scheme 5），產(chǎn)率有了進一步的提高.

Scheme 5

1.3 與內(nèi)酰胺類或環(huán)亞胺醚類化合物反應(yīng)

1996年，Juan等[16]以鄰氨基苯甲酸類化合物13為原料運用兩種方法合成2，3－稠環(huán)喹唑啉酮類化合物16（Scheme 6），第一種方法是鄰氨基苯甲酸類化合物與環(huán)亞胺醚類14在無溶劑條件下反應(yīng)，產(chǎn)率65%～95%.第二種方法是取代鄰氨基苯甲酸經(jīng)過與氯化亞砜反應(yīng)制備酰氯后與內(nèi)酰胺15反應(yīng)，產(chǎn)率為30%～65%.實驗證明，第一種方法的產(chǎn)率遠遠高于第二種方法的產(chǎn)率.

Scheme 6

2009年，Tan等[17]將上述工藝進行了改進.用2－氨基－4－硝基苯甲酸或2－氨基－5－硝基苯甲酸17在三氯氧磷存在下與2－吡咯烷酮18在甲苯中回流一步反應(yīng)得到喹唑啉酮19（Scheme 7）.產(chǎn)率中等.

Scheme 7

2009年，Chen等[5]利用此方法，以鄰氨基苯甲酸類化合物20和二氯亞砜反應(yīng)生成的活性中間體與2－哌啶酮21反應(yīng)閉環(huán)生成喹唑啉酮母體，經(jīng)過與取代苯基重氮鹽反應(yīng)制備了腙23，23再閉環(huán)生成了天然產(chǎn)物吳茱萸次堿的類似物24（Scheme 8）.該合成方法為合成天然產(chǎn)物提供了一個新的思路.

Scheme 8

2007年，Sachin等人[18]報道了通過取代的鄰氨基苯甲酸類化合物25和吡啶并[2，3－d]嘧啶類化合物26在微波輻射下合成新型1，3，10，12－四取代－8H－吡啶并[2′，3′∶4，5]嘧啶并[6，1－b]喹唑啉－8－酮類化合物27（Scheme 9）.通過微波輔助合成、常規(guī)加熱、熔融三種方法的對比，得出最佳合成條件是在多聚磷酸存在下微波輻射10min.和經(jīng)典的加熱方法相比，具有反應(yīng)溫度低、時間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點.產(chǎn)率高達75%～95%.

Scheme 9

1.4 與保護氨基酸的反應(yīng)

2005年，Liu等人[19]利用廉價易得的鄰氨基苯甲酸28和Boc－保護的氨基酸29為起始原料，以亞磷酸三苯酯為催化劑，吡啶為溶劑，在230℃下微波輔助反應(yīng)20min，運用一鍋法合成了生物堿sclerotigenin（30a），（±）－circumdatin F（30b）和 （±）－asperlicin C（30c），產(chǎn)率分別為55%、32%和20%.該反應(yīng)是一種典型的多米諾反應(yīng).在該文章中，又通過微波輔助合成的方法，利用三組分一鍋連續(xù)反應(yīng)法制備了生物堿circumdatin E的類似物33a和33b，產(chǎn)率分別為34%和29%.這兩種合成方法雖然產(chǎn)率不高，但是具有步驟簡單，反應(yīng)時間短的特點.不失為合成2，3－位稠環(huán)喹唑啉類化合物的較好方法.

Scheme 10

2006年，Liu等人[4]又利用鄰氨基苯甲酸類化合物34與等當(dāng)量的Boc－5－氨基戊酸35以吡啶為溶劑在三苯氧基膦存在下，220℃微波輻射反應(yīng)10min后，再加入苯甲醛類化合物36，然后升溫230℃下微波輻射反應(yīng)12min制得目標(biāo)化合物，實現(xiàn)了微波輔助三組分一鍋法合成了67種目標(biāo)化合物37（Scheme 11）.該方法是快速合成化合物庫的很好的方法.

Scheme 11

2 以鄰氨基苯甲酸甲酯類化合物為原料

1998年，Mahavir[20]報道了鄰氨基苯甲酸甲酯38在冰乙酸回流條件下和三氧化硫脲39反應(yīng)制備喹唑啉稠雜環(huán)化合物40（Scheme 12）.

Scheme 12

2004年，Maria報道了[21]通過4，5－二氯－1，2，3－二噻唑氯化物合成新型3，4－二氫－2H－吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮（Scheme 13），通過實驗條件摸索加入乙二胺的量（1或3當(dāng)量）顯示，過量的乙二胺有利于二氫咪唑并[2，1－b]喹唑啉酮44a～c的生成，而吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮43a～c的生成量減少.有意思的是，4，5－二甲氧基鄰氨基苯甲酸甲酯和3倍量的乙二胺反應(yīng)卻僅僅得到了產(chǎn)物43d，更換方法，例如：使用1倍量或者3倍量乙二胺在加熱或者不加熱情況下，都沒有生成化合物44d（Table 1）.

Scheme 13

表1 以鄰氨基苯甲酸甲酯類化合物為原料合成43和44Table 1 Synthesis of 43 and 44 from anthranilic esters

3 以靛紅酸酐類化合物為原料

3.1 與環(huán)亞胺醚類化合物反應(yīng)

早在1971年，John等[14]報道，靛紅酸酐45和甲基硫脲胺類化合物46在1，4－二氧六環(huán)中，100℃反應(yīng)4 h，以37%的產(chǎn)率得到了產(chǎn)物喹唑啉酮47（Scheme 14）.

Scheme 14

1972年，Timothy等[22]利用靛紅酸酐類化合物48和2－（乙基硫代）－2－咪唑啉49在DMF中加熱得到四氫咪唑并[2，1－b]喹唑啉酮類化合物50（Scheme 15）.

Scheme 15

3.2 與鄰苯二胺類化合物反應(yīng)

Fadda等[23]在2001年報道了以靛紅酸酐45和鄰苯二胺51為原料，在冰乙酸中回流，以85%的產(chǎn)率得到了2，3－稠雜環(huán)喹唑啉酮化合物52（Scheme 16），該方法步驟簡單，產(chǎn)率較高，是一種較好的合成苯并咪唑并喹唑啉的方法.

Scheme 16

3.3 與靛紅類化合物反應(yīng)

2002年，Vedula等[2]以靛紅酸酐類化合物53和靛紅類化合物54為原料，在三乙胺存在下，甲苯中回流2～4h，一步合成了具有喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的色胺酮類化合物55，該反應(yīng)產(chǎn)率較高（70%～85%），操作簡單.而靛紅酸酐45和靛紅類化合物56在三乙胺存在下，甲苯中回流反應(yīng)制備該類化合物的產(chǎn)率卻較低，僅為25%～30%（Scheme 17）.2007年Sang等用類似的方法[24]采用5－甲氧基靛紅和靛紅酸酐為原料，在氫化鈉存在下，DMF中50℃反應(yīng)，得到了8－甲氧基色胺酮，產(chǎn)率為77%.

4 以喹唑啉酮類化合物為原料

4.1 與醛類化合物反應(yīng)

2001年，Sharief等[25]報道了以2－磺酰胺－3－氨基喹唑啉酮類化合物58和苯甲醛類化合物為原料，在冰乙酸回流后得到中間體化合物59，化合物59在以DMF為溶劑、三乙胺為堿性催化劑條件下回流反應(yīng)得到了2，3－稠雜環(huán)喹唑啉酮化合物60（Scheme 18）.各個步驟產(chǎn)率中等以上（60%～70%）.

4.2 與醌類化合物反應(yīng)

2002年，Vijay等[26]用3－氨基－2－甲基－6－硝基－4（3H）喹唑啉酮61和苊醌62為原料，在乙酸酐中回流5～6h，以70%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物11－氨基－13H－苊并[1，2－e]噠嗪[3，2－b]喹唑啉－13－酮63（Scheme 19）.

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

4.3 與酸酐類化合物反應(yīng)

2008年，Sharief等[27]用3－氨基－2－（苯氨基）喹唑啉－4（3H）－酮64為原料，在乙酸酐中回流反應(yīng)4h，生成了2－甲基－3－苯基－[1，2，4]三唑并[5，1－b]喹唑啉酮65（Scheme 20）.

Scheme 20

4.4 與糖類化合物反應(yīng)

2006年，Abhijeet等[28]利用喹唑啉66在經(jīng)二氯化錫還原后和糖反應(yīng)一鍋法合成了含糖的喹唑啉稠雜環(huán)類化合物68、69（Scheme 21）.合成的各種化合物產(chǎn)率也均在70%以上.該合成方法是一種合成含糖取代基的喹唑啉類化合物的好方法.

Scheme 21

4.5 分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)

1993年，Giancarlo等人[29]利用l－溴－4－[3，4－二氫－4－氧代喹唑啉－2－基]－2－丁醇類化合物70在乙腈中回流反應(yīng)3～10h，得到四氫吡啶并[2，1－b]喹唑啉酮類化合物71（Scheme 22），產(chǎn)率為17%～64%.

Scheme 22

1998年，Wang等[30]以化合物72為原料，二氯甲烷為溶劑，在20%的哌啶存在的條件下，室溫環(huán)合，經(jīng)二氧化硅處理后合成了吡嗪并[2，1－b]喹唑啉酮類天然產(chǎn)物Fumiquinazoline G73，該文獻又采用類似的方法合成了fiscalin B74（Scheme 23）.

Scheme 23

2004年，Chavan等[11]利用化合物75為原料，在60%的乙醇硫酸溶液中回流環(huán)合，生成了駱駝寧堿A（Luotonins A），產(chǎn)率73%.化合物77在60%的鹽酸中回流反應(yīng)，以70%的產(chǎn)率生成駱駝寧堿B（Luotonins B），化合物77在濃鹽酸和甲醇（1∶1）的溶液中回流反應(yīng)，以50%的產(chǎn)率生成駱駝寧堿E（Luotonins E）（Scheme 24），該反應(yīng)條件簡單易行，產(chǎn)率較高.

Scheme 24

2008年，Tseng[31]將固相肽合成法（SPPS）引入2，3－稠環(huán)喹唑啉酮類化合物合成方法中，利用樹脂連接的氨基酸衍生物80先與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)，產(chǎn)物81再和9－芴甲氧羰基保護的氨基酸酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的三肽類化合物82.該三肽類化合物82在路易斯酸三氟甲烷磺酸鋅催化下，一鍋法合成了吡嗪并[2，1－b]喹唑啉－3，6－二酮類化合物83（Scheme 25），該反應(yīng)具有產(chǎn)率高，反應(yīng)快速等優(yōu)點.

Scheme 25

早在1965年，Bird報道了[32]1－氰基吲唑化合物84在加熱到270℃時，發(fā)生重排反應(yīng)，得到2，3－稠環(huán)喹唑啉酮類化合物85（Scheme 26），產(chǎn)率40%.

Scheme 26

有研究發(fā)現(xiàn)[33]，2－氨基苯并咪唑86和鄰溴苯甲酸或鄰氯苯甲酰氯87在金屬銅催化下，通過反應(yīng)溫度為170℃的Ullman反應(yīng)，也能順利地以中等產(chǎn)率得到2，3－稠雜環(huán)喹唑啉類化合物85（Scheme 27）.

Scheme 27

1987年，Tilley等人[34]利用對異丙基苯胺和6－氯煙酸在加熱條件下生成二芳基胺，該二芳基胺經(jīng)過溴代、羧酸還原、關(guān)環(huán)等步驟，生成[2，1－b]喹唑啉酮衍生物.

結(jié)語：2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性，近年來受到藥物化學(xué)家和有機化學(xué)家的極大關(guān)注.隨著有機合成化學(xué)的不斷發(fā)展，將會出現(xiàn)更有效、更環(huán)保的新方法、新技術(shù)應(yīng)用于2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物的合成，推動著2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物的開發(fā)和應(yīng)用.可以預(yù)見，隨著有機化學(xué)、藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，將會有越來越多的2，3－位稠環(huán)喹唑啉酮類化合物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到更廣的領(lǐng)域.

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Progress in the synthesis of 2，3－fused heterocyclic quinolinones

LIU Ju1，WANG Yang1，ZHOU Yun－peng1，LI Chun－yan2，CHEN Ye1，JIANG Ming－jun1，XU Li－feng1＊

（1.PharmaceuticalInstitute，Collegeofpharmacy，LiaoningUniversity，Shenyang110036，Liaoning，China；2.LiaoningShengshengPharmaceuticalCo.Ltd.，Shenyang110179，Liaoning，China）

2，3－fused heterocyclic quinolinones have shown many excellent biological activities in the areas of medicine.Their synthetic methods are important topics of pharmaceutical researches at present.Several major synthetic methods of the 2，3－fused heterocyclic quinolinones are reviewed，including the reactions in which anthracitic acids，methyl anthranilates，isatoic anhydrides，quinolinones was used as the main materials and briefly evaluate their advantages and disadvantages.

quinolinone；fused heterocyclic compound；biological activity；synthesis；progress

O 626.4

A

1008－1011（2011）06－0085－11

2011－05－20.

劉 舉（1978－），男，碩士，助理研究員，研究方向為藥物合成和天然產(chǎn)物提取分離及結(jié)構(gòu)修飾.＊

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