楊郁葒，王輝

（1.黑龍江省完達(dá)山乳業(yè)股份有限公司，哈爾濱 150078；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/食品學(xué)院，哈爾濱 150030）

雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)對乳酸菌產(chǎn)細(xì)菌素過程的影響

楊郁葒1，王輝2

（1.黑龍江省完達(dá)山乳業(yè)股份有限公司，哈爾濱 150078；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/食品學(xué)院，哈爾濱 150030）

綜述了雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成，以及雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)對兩類細(xì)菌素合成的調(diào)節(jié)作用，來初步了解雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)在乳酸菌產(chǎn)細(xì)菌素過程中的作用機(jī)制。

雙組分；細(xì)菌素；蛋白激酶；反應(yīng)調(diào)節(jié)器

0 引言

雙組分系統(tǒng)最初是由Ninfa和Magasnik在研究大腸桿菌氮調(diào)節(jié)蛋白系(Nitrogen Regulatory Protein，NR)時發(fā)現(xiàn)的[1]，該系統(tǒng)調(diào)節(jié)著大腸桿菌的基因表達(dá)。

近年來，越來越多有關(guān)應(yīng)用一種稱為基于外信息素肽信號轉(zhuǎn)換途徑來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動的革蘭氏陽性菌得到報(bào)道[2]。這些調(diào)節(jié)細(xì)胞活動包括：細(xì)菌感受性的生長（H?varstein and Morrison,1999）、穩(wěn)定期時葡萄球菌素的分泌[3]，還包括已知的產(chǎn)生于多種乳酸菌的細(xì)菌素。在乳酸菌所產(chǎn)的細(xì)菌素中，其中第二類細(xì)菌素的轉(zhuǎn)錄是通過由3種成分組成的信號轉(zhuǎn)換途徑完成的。這3種成分為：誘導(dǎo)類細(xì)菌素肽、HPK和RR。事實(shí)上，許多抗微生物小肽由細(xì)胞密度響應(yīng)機(jī)制所調(diào)節(jié)。

1 雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成

典型的雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括HPK和RR兩個組分。組氨酸蛋白激酶（HPK）感受器通常位于細(xì)胞質(zhì)膜上以監(jiān)測環(huán)境變化，反應(yīng)調(diào)節(jié)器（RR）位于細(xì)胞質(zhì)中并傳遞來自感受器的信號和調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，可以是對一個調(diào)節(jié)子中的一個或多個基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)[4]，以響應(yīng)外界的變化。整個雙組分信號通路由信號輸入（input）、HPK自身磷酸化、RR磷酸化及輸出（output）等環(huán)節(jié)構(gòu)成。

HPK通常是由一個信號輸入模件(input module)和一個自身激酶模件(catalytic module)組成，其中自身激酶模件可分為兩個子域：組氨酸磷酸轉(zhuǎn)移酶子域和ATP結(jié)合子域。HPK的外界信號輸入模件，與蛋白激酶的催化模件相連接，這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得HPK能很靈敏地感受外界環(huán)境的變化[6]。序列分析表明，這類蛋白質(zhì)C末端區(qū)域是高度保守的，而且由大約240個氨基酸連接數(shù)量不變的殘基組成。組氨酸殘基蛋白質(zhì)自磷酸化作用消耗ATP，稱為H結(jié)合位點(diǎn)。G1、G2結(jié)合位點(diǎn)是由大量的甘氨酸組成，其序列類似與其他蛋白質(zhì)的核苷酸結(jié)合基序。F、N結(jié)合位點(diǎn)通過序列分析，其功能還不是很清楚，大概與蛋白質(zhì)的催化活性有關(guān)（圖2）。組氨酸蛋白激酶中的激酶，如EnvZ和NtrB起磷蛋白磷酸酶的作用，OmpR和NtrC在反應(yīng)調(diào)節(jié)器中加速去磷酸化的作用。組氨酸蛋白激酶可分為兩類：跨膜蛋白和細(xì)胞質(zhì)蛋白，跨膜蛋白能感應(yīng)環(huán)境中的信號，而細(xì)胞質(zhì)蛋白則感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的信號。許多革蘭氏陽性菌種中發(fā)現(xiàn)的組氨酸蛋白激酶都為跨膜蛋白。

RR通常是由調(diào)節(jié)區(qū)域，即感受器，和DNA結(jié)合區(qū)域，即輸出器組成。當(dāng)激酶的輸入模件檢測到外部的信號時使自身激活，激酶的這個功能是通過組氨酸殘基經(jīng)由ATP水解供能發(fā)生磷酸化產(chǎn)生的[7]。隨后磷酸基團(tuán)傳遞到應(yīng)答調(diào)節(jié)蛋白的保守天冬氨酸位點(diǎn)上，使其發(fā)生磷酸化。磷酸化的應(yīng)答調(diào)節(jié)蛋白，能與DNA或其它信號蛋白發(fā)生相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)菌中，大多數(shù)應(yīng)答調(diào)節(jié)蛋白是轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)。

圖2中，H為組氨酸結(jié)合位點(diǎn)；N為天冬氨酸結(jié)合位點(diǎn)；G1和G2是不同甘氨酸的結(jié)合位點(diǎn)；F為苯丙氨酸的結(jié)合位點(diǎn)。

HPK和同源的RR是通過磷酸化和去磷酸化反應(yīng)來進(jìn)行溝通的（圖3），雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在分子學(xué)機(jī)理是簡單的，然而，它們在是怎樣收集環(huán)境信號、確信在感受到強(qiáng)烈刺激時輸出反應(yīng)器能夠順利進(jìn)行等方面的機(jī)理卻是復(fù)雜的。迄今為止，發(fā)現(xiàn)了大量的HPK和RR，它們存在于50種不同的細(xì)菌和真核生物中，包括鏈孢霉屬、釀酒酵母等。這就可以推論出這種雙組分系統(tǒng)在生物有機(jī)體中普遍存在。

2 羊毛硫抗生素合成的調(diào)節(jié)

羊毛硫抗生素是小的熱穩(wěn)定肽，結(jié)構(gòu)中起作用的物質(zhì)是硫醚環(huán)修飾的氨基酸，這類細(xì)菌素中最有名的是nisin。羊毛硫抗生素的生物合成、分泌和免疫所需的基因是在群體中構(gòu)成的，即形成基因簇。nisin的產(chǎn)生開始于對數(shù)生長期，在到達(dá)細(xì)菌密度最高的穩(wěn)定期時達(dá)到最高水平[8]。

基因簇nisABTCIPRKFEG編碼nisin的生物合成[9]，除了結(jié)構(gòu)基因、加工處理基因和免疫基因外，基因簇中的nisR（RR）和niskK（HPK）組成了與nisin生物合成有關(guān)的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)。高產(chǎn)nisin的Lc.Lactis菌株，其nisA基因缺少4個堿基對，稱為ΔnisA基因，它不但降低nisin的產(chǎn)生量，而且終止nisA的轉(zhuǎn)錄。在加入nisin后，ΔnisA恢復(fù)轉(zhuǎn)錄功能[10]，因此，nisin的作用不僅是作為細(xì)菌素，而且作為一種分泌信號分子來誘導(dǎo)與自身的生物合成有關(guān)的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以NisK和NisR為媒介。在B.subtilis中發(fā)現(xiàn)了與產(chǎn)nisin菌株Lc. Lactis擁有同樣的群體感應(yīng)機(jī)制，基于基因組序列分析，在枯草芽胞桿菌的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)（TCS04）中，基因?qū)paK/SpaR與產(chǎn)nisin菌株的基因?qū)isK/NisR具有高度的相似性[11]。

基因簇nisABTCIPRKFEG編碼nisin；NisB和NisC是與細(xì)胞內(nèi)翻譯信號有關(guān)的修飾反應(yīng)器蛋白；NisT推斷為ABC轉(zhuǎn)位分子族中的運(yùn)輸?shù)鞍?；NisP是轉(zhuǎn)移前導(dǎo)肽的胞外蛋白酶；AI為自身誘導(dǎo)；NisK是跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；NisR為反應(yīng)調(diào)節(jié)器；NisF、NisE和NisG是一種從細(xì)胞到細(xì)胞產(chǎn)生免疫性的輸出系統(tǒng)；NisI是促成發(fā)射器的脂蛋白[12]。

3 第二類細(xì)菌素（ClassⅡAMPs）的合成調(diào)節(jié)

ClassⅡAMPs(Klaenhammer,1993)是小的熱穩(wěn)定的不含羊毛硫氨酸殘基的膜活性多肽，它不含有被修飾的氨基酸殘基。作為前體肽的ClassⅡAMPs在合成過程中N-末端的延伸在肽分泌后立即進(jìn)行。ClassⅡAMPs都具有在分離位點(diǎn)前含有兩個甘氨酸殘基的特征，而不同種類的ClassⅡAMPs對應(yīng)的分泌機(jī)制、免疫機(jī)制以及與細(xì)菌素產(chǎn)生有關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制已經(jīng)得到報(bào)道，如LactobacillusplantarumC11、LactococcuslactisMG1363、Lactobacillus acidophilusNCFM等菌株在產(chǎn)生細(xì)菌素過程中雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用。

3.1 Lactobacillus plantarum C11產(chǎn)細(xì)菌素的調(diào)節(jié)

L.plantarumC11產(chǎn)細(xì)菌素是一個可誘導(dǎo)的過程，由調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個外信息素肽plantaricin A觸發(fā)[13]。經(jīng)由同源的HPK和RR蛋白的作用產(chǎn)生誘導(dǎo)會導(dǎo)致在細(xì)菌活性生長期中5個pln操縱子進(jìn)行協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄，在完全進(jìn)入穩(wěn)定期前5個操縱子的轉(zhuǎn)錄能力開始下降，然后是完全終止轉(zhuǎn)錄，隨帶的是停止產(chǎn)生細(xì)菌素[14]。

3.1.1 與細(xì)菌素產(chǎn)生有關(guān)的5個操縱子的表達(dá)調(diào)控

一種稱為基于外信息素肽信號轉(zhuǎn)換網(wǎng)絡(luò)對Lacto-bacillus plantarumC11與產(chǎn)細(xì)菌素相關(guān)的5個操縱子進(jìn)行表達(dá)調(diào)控。在這個調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，外信息素肽（PlnA）誘導(dǎo)細(xì)菌素的產(chǎn)生，主要是通過組氨酸蛋白激酶（HPK）和兩種對抗的反應(yīng)調(diào)節(jié)器（RR）起作用。細(xì)菌素的基因座包含5種操縱子：plnEFI操縱子和plnJKLR操縱子編碼細(xì)菌素和免疫蛋白；plnGHSTUV操縱子包含有兩個甘氨酸N-殘基，它作為ABC的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；操縱子plnABCD作為信號轉(zhuǎn)換途徑；最后一個操縱子plnMNOP含有一個基因，它在細(xì)菌素合成中的功能還不得而知[15]。

在調(diào)控操縱子（plnABCD）中，plnA編碼外信息素肽PlnA，plnB編碼HPK，而plnCD編碼兩種RR。所有的pln操縱子在不產(chǎn)生細(xì)菌素的條件下都處于被抑制狀態(tài)，當(dāng)PlnA誘導(dǎo)時，所有轉(zhuǎn)錄的5種操縱子以相互聯(lián)系的方式被調(diào)節(jié)：它們在菌體的對數(shù)生長期都具有活性，但有的在穩(wěn)定期前活性下降。這種表達(dá)使5種操縱子促成了一種通常所說的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[15]。

與Lactobacillus plantarumC11產(chǎn)生細(xì)菌素相關(guān)的調(diào)節(jié)操縱子plnABCD所編碼的4種不同蛋白分別是：陽離子前肽（PlnA）、組氨酸蛋白激酶（PlnB）和兩種高度同源性的反應(yīng)調(diào)節(jié)器（PlnC和PlnD）（圖4）。成熟的PlnA產(chǎn)物（plantaricin A）作為一種胞外信息素來誘導(dǎo)細(xì)菌素的產(chǎn)生，而plnBCD在細(xì)菌素產(chǎn)生中所起的具體作用還沒有得到實(shí)驗(yàn)性的證實(shí)[2]。

為了證明了plnABCD操縱子編碼自動調(diào)節(jié)基因使啟動子的活性被激活，用一個包含gusA的指示系統(tǒng)結(jié)合plnA啟動子的方法來研究plnABCD；誘導(dǎo)基因plnA和激酶基因plnB產(chǎn)生蛋白需要自體活化。而后幾個基因編碼的蛋白（PlnC和PlnD）作為外信息素肽的感受器，這兩種反應(yīng)調(diào)節(jié)器展現(xiàn)出完全不同的功能，與操縱子plnC和plnD過表達(dá)影響細(xì)菌素產(chǎn)生的機(jī)理相一致：PlnC激活轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生細(xì)菌素，而PlnD則抑制這兩種作用即PlnD在細(xì)菌素的合成過程中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。PlnD是第一種對產(chǎn)生細(xì)菌素直接起負(fù)調(diào)節(jié)作用的蛋白，它與PlnC是由位于同一操縱子上的基因編碼的，但卻表現(xiàn)出完全相反的功能特性[2]。

3.1.2L.plantarumC11調(diào)節(jié)操縱子中plnC和plnD的過表達(dá)對細(xì)菌素產(chǎn)生的影響

L.plantarumC11的五個負(fù)責(zé)細(xì)菌素產(chǎn)生的pln操縱子的轉(zhuǎn)錄是被plnA誘導(dǎo)啟動的，一旦被誘導(dǎo)，轉(zhuǎn)錄在指數(shù)生長期的整個過程中發(fā)生，但有一些在進(jìn)入穩(wěn)定期時立即停止。這意味著存在一個有效的減量調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，操縱子plnD或獨(dú)立或結(jié)合plnC發(fā)揮作用，但在基因活化上被認(rèn)為是可有可無的，在自身啟動子的活化上更是不需要的。因此懷疑它在細(xì)菌素的產(chǎn)生過程中起著與plnC不同的作用，換句話說就是作為一個負(fù)調(diào)節(jié)物。在產(chǎn)細(xì)菌素菌株中過分表達(dá)plnD來證明其是否抑制plnABCD的轉(zhuǎn)錄和伴隨的細(xì)菌素的產(chǎn)生，所得到的結(jié)果與只有plnC對基因活化起作用這一模型相一致[2]。

首先，plnC不管plnD是否一起被表達(dá)都表現(xiàn)出十分強(qiáng)烈有效的活性，也意味著這兩個調(diào)節(jié)器之間沒有明顯的協(xié)同作用。其次，當(dāng)兩個反應(yīng)調(diào)節(jié)器各自過表達(dá)時，只有plnC的過表達(dá)加強(qiáng)了報(bào)道基因的表達(dá)。一些實(shí)驗(yàn)還表明plnC的功能與HPK的存在有直接的聯(lián)系。

這些表明plnC在細(xì)菌素的產(chǎn)生過程中起積極的調(diào)節(jié)作用，相反的，plnD則起負(fù)調(diào)節(jié)作用[2]。

3.2 Lactococcus lactis MG1363產(chǎn)細(xì)菌素的調(diào)節(jié)

在Lactococcus lactisMG1363的染色體中已經(jīng)鑒定出6種雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)，這些雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)都包含有一個組氨酸激酶和編碼基因的反應(yīng)調(diào)節(jié)器。對6種雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄分析表明，其中兩個系統(tǒng)顯示出高效的組成性表達(dá)，同時剩余的4種在生長期顯示出表達(dá)。通過插入誘變確定了兩個組成性表達(dá)的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)對于普通細(xì)胞的存活和生長以及產(chǎn)生細(xì)菌素都是必需的，而通過對剩余4個調(diào)節(jié)系統(tǒng)的突變分析表明，它們與極端pH值的敏感性、滲透或氧化條件、乳酸乳球菌的磷酸酶活性調(diào)節(jié)有關(guān)[16]。

3.3 Lactobacillus acidophilus NCFM產(chǎn)細(xì)菌素的調(diào)節(jié)

Lactobacillus acidophilusNCFM存在著雙組分寡肽轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，推斷共有九種，其中有一些對細(xì)菌素的產(chǎn)生和耐酸性起決定性的作用，每個雙組分系統(tǒng)都是由組氨酸激酶和相應(yīng)的反應(yīng)調(diào)節(jié)器組成。其中有兩個是反應(yīng)傳感器對，有一對顯現(xiàn)出與細(xì)菌素lactacin-B的產(chǎn)生有關(guān)，另一對是類似于李斯特菌屬的耐酸性雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其它雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)則對細(xì)菌素的產(chǎn)生基本沒有影響[17]。

3.4 Carnobacterium piscicola LV17 B產(chǎn)細(xì)菌素的調(diào)節(jié)

群體感應(yīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)Carnobacterium piscicolaLV17B，至少產(chǎn)生兩種細(xì)菌素，分別為carnobacteriocin B2 (CB2)和carnobacteriocin BM1(CBM1)，主要應(yīng)用在肉的真空包裝以延長保存期。61 kb的質(zhì)粒（pCP40）在CB2和CBM1的合成過程中影響很大，precarnobacteriocin B2(cbnB2)與其免疫蛋白(cbiB2)的遺傳因子位于pCP40上，而precarnobacteriocin BM1(cbnBM1)與其免疫蛋白(cbiBM1)的遺傳因子則位于染色體上。部分pCP40經(jīng)分析含有在細(xì)菌素產(chǎn)生過程中所必需的4種基因（cbnKRTD），CbnT和CbnD的功能與細(xì)菌的獨(dú)立分泌系統(tǒng)有關(guān)，而CbnK和CbnR的機(jī)能可能是作為雙組分信號轉(zhuǎn)換系統(tǒng)[9]。

4 結(jié)束語

乳酸菌基因組研究的廣泛開展，為人們在分子水平上系統(tǒng)闡述乳酸菌的生理及代謝機(jī)制提供了可能[18]。研究者通過生物信息學(xué)手段，對已知乳酸菌的基因組進(jìn)行預(yù)測和分析，發(fā)現(xiàn)乳酸菌中廣泛存在著雙組分系統(tǒng)，這些雙組分系統(tǒng)中有一些對乳酸菌產(chǎn)細(xì)菌素具有直接的調(diào)節(jié)作用，有一些則通過調(diào)控細(xì)菌耐酸、抗氧化及耐滲透壓能力來調(diào)控細(xì)菌素的產(chǎn)生。但對于如何控制外界因素來調(diào)節(jié)雙組分系統(tǒng)進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)菌素的產(chǎn)生還沒有見報(bào)道過，因此設(shè)想如果能利用外界因素來控制雙組分系統(tǒng)中有利于細(xì)菌素產(chǎn)生的成分對于大量工業(yè)化生產(chǎn)細(xì)菌素具有重大的意義。

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Effect of two-component regulatory system involved in bacteriocin production in lactic acid bacteria

YANG Yu-hong1,WANG Hui2
(1.Heilongjiang Wondersun Dairy Co.Ltd.,Harbin 150078,China;2.Key Laboratory of Dairy Science,Ministry of E-ducation,and Food Science&Technology College,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)

This review aims at describing the composition of two-component regulatory systems and the regulation of two-component regulatory systems in two class bacteriocin synthesis,understanding the mechanism of two-component regulatory systems involved in bacteriocin production inlactic acid bacteria.

two-component;bacteriocin;histidine protein kinase;response regulators

Q936

B

1001-2230（2011）06-0051-04

2011-03-01

楊郁葒（1968-），女，工程師，從事發(fā)酵乳制品的研究與開發(fā)。