謝成敏,張 曦,陳幸華 ,高 力,孔佩艷,曾蘊(yùn)璟,王慶余

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科,重慶400037)

本科于2002年6月至2009年4月應(yīng)用米托蒽醌(M IT)和足葉乙甙(VP-16)為主的聯(lián)合化療方案治療難治性急性白血病104例,取得較佳效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 104例難治性急性白血病(按照文獻(xiàn)[1]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷)均為本科住院患者,其中男50例,女54例;年齡12～63歲,中位年齡30歲。急性髓細(xì)胞白血病(AML)64例,(M18例,M228例,M412例,M512例,M64例),急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)32例(L1型 12例,L2型 20例),慢性粒細(xì)胞白血病急淋變8例。

1.2 治療方案 AML采用ME方案:MIT 10 mg/m2×3 d,VP-16 100 mg/m2×3～5 d;ALL采用 MOEP方案:M IT 10 mg/m2×3 d,VP-16 100 mg/m2×3～ 5 d,長(zhǎng)春新堿(VCR)2 mg/m2第1天,潑尼松(Pred)60～80 mg/m2×7 d,如有效用原方案鞏固2～3個(gè)療程后采用大劑量化療,有條件者盡早行造血干細(xì)胞移植[2]。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 1個(gè)療程完全緩解(CR)率為53.8%,部分緩解(PR)率為 30.8%,總有效率為84.6%。其中64例AM L 1個(gè)療程達(dá)CR 40例,占 62.5%,PR 16例,占25.0%;32例ALL 1個(gè)療程達(dá)CR 12例,占 37.5%,PR 12例,占 37.5%;8例慢性粒細(xì)胞白血病急淋變4例達(dá)CR,占50%,4例達(dá)PR,占50%。達(dá)到完全緩解需1.8(1～3)療程,隨訪6～40個(gè)月,緩解期6～40個(gè)月,中位緩解期24個(gè)月。

2.2 毒副作用 104例患者無(wú)1例因化療毒副作用而死亡或終止化療。主要不良反應(yīng)為較顯著和持久的骨髓抑制?；颊叩陌准?xì)胞均在化療后第4～9天(平均6.5 d)降到最低,最低值為0.3～ 1.8×109/L,平均 0.9×109/L;血小板在化療后第5～14天(平均7.5 d)降到最低值,最低值為2～56×109/L,平均19×109/L。76例(73.1%)使用成分輸血,全部患者均應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子 75～300 μ g/d,外周血象一般在 11～15 d恢復(fù)正常。66例(63.4%)發(fā)生感染,經(jīng)頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、泰能等廣譜抗菌藥抗感染治療均獲痊愈。80例(76.9%)患者出現(xiàn)惡心、納差等消化道癥狀,經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。10例(9.6%)患者出現(xiàn)輕度肝功能異常,經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)心肌酶譜、腎功能及心電圖異常。

3 討 論

難治性急性白血病嚴(yán)重影響血液病患者的療效和預(yù)后,目前難治性急性白血病的治療仍比較困難,主要原因與細(xì)胞多藥耐藥(MDR)相關(guān)[3]。目前異基因造血干細(xì)胞移植是改善難治性白血病預(yù)后的主要方法,但如果未達(dá)再次CR,即使行造血干細(xì)胞移植效果也較差,因此,采用化療爭(zhēng)取再次CR是改善難治性急性白血病預(yù)后的前提。目前常用的難治性急性白血病化療的策略主要是大劑量阿糖胞苷聯(lián)合二線藥物、二線藥物間聯(lián)合化療及化療聯(lián)合靶向治療新藥等進(jìn)行再誘導(dǎo)化療。

MIT是一種帶有氨基的新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,因其分子中具有平面芳香環(huán)可嵌入腫瘤細(xì)胞的DNA分子中引起DNA鏈斷裂,達(dá)到抑制DNA合成的目的,屬細(xì)胞周期非特異抗腫瘤藥物,研究表明,它能抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)依賴的細(xì)胞膜過(guò)氧化反應(yīng),因而心臟毒性低,其抗癌活性比阿霉素強(qiáng),毒副作用尤其心臟毒性遠(yuǎn)比阿霉素小。近年來(lái)已有諸多報(bào)道用于難治性白血病的治療[4];而VP-16作用靶點(diǎn)是細(xì)胞DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅱ,誘導(dǎo)染色體斷裂、畸變,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡[5];此外還可以通過(guò)代謝產(chǎn)生自由基,殺傷腫瘤細(xì)胞,屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,主要作用于S期和G2期,為新的半合成鬼臼毒素類藥物,既往常作為治療血液系統(tǒng)腫瘤的二線藥物使用[4]。因二者在抗腫瘤機(jī)制上有所不同,通過(guò)聯(lián)合用藥可能發(fā)揮協(xié)同作用,且難治性惡性血液病療效差的主要原因?yàn)槎嗨幠退幍男纬?腫瘤細(xì)胞對(duì)大多數(shù)化療藥物耐藥,故提高療效的關(guān)鍵應(yīng)以克服其耐藥性為主,MIT與其他化療藥物很少有交叉耐藥作用,因此本研究根據(jù)臨床用藥情況設(shè)計(jì)了MIT和VP-16為主的聯(lián)合化療方案。

從本科近7年來(lái)臨床運(yùn)用ME/MOEP方案治療難治性急性白血病的總體療效及與文獻(xiàn)報(bào)道的其他方案來(lái)看,本方案在取得再次緩解及總有效率上有一定的優(yōu)勢(shì),難治性急性白血病1個(gè)療程 CR率為 53.8%,總有效率為84.6%,臨床療效較為滿意,患者耐受性好。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)常報(bào)道采用FLAG方案治療難治性白血病療效較佳。Jackson[6]采用FIAG方案治療難治性白血病的CR率為36%～59%。國(guó)內(nèi)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院應(yīng)用FLAG方案治療了43例成人難治性急性白血病,可使 59.0%病例獲 CR[7],療效與國(guó)外報(bào)道基本相似[8-9],但該方案化療相關(guān)病死率為9.3%(4/43)[7]。FLAG方案CR率較M E/MEOP方案高,但該方案化療相關(guān)病死率也較ME/M EOP方案高,故本科選擇了有一定療效、患者耐受性較好的ME/MOEP方案治療難治性急性白血病。

在對(duì)毒副作用的觀察中本研究發(fā)現(xiàn)使用ME/MOEP方案的患者骨髓抑制作用重,特別是1個(gè)療程后達(dá)到CR的患者均經(jīng)歷了一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間、較重程度的骨髓抑制階段。其原因主要有:(1)M IT和VP-16均有較強(qiáng)的骨髓抑制作用;(2)難治性急性白血病患者既往接受多周期化療,骨髓儲(chǔ)備較差,血象恢復(fù)慢,多次化療后體質(zhì)相對(duì)較差,易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以對(duì)支持治療的要求高,全環(huán)境保護(hù)、輸血、抗感染、使用細(xì)胞生長(zhǎng)因子等主要措施成為保障患者化療安全的重要措施,可有效避免治療相關(guān)死亡的發(fā)生并促使正常造血功能盡快恢復(fù)。同時(shí)也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到骨髓抑制雖然是化療藥物不良反應(yīng)同時(shí)又是發(fā)揮療效所必須的作用機(jī)制。而本研究正是由于將MIT和VP-16這兩種骨髓抑制均較強(qiáng)的藥物組合,才最大程度地殺滅了腫瘤細(xì)胞,保證了其治療的有效性。其他毒副作用如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、心臟毒性等均較輕,不會(huì)對(duì)化療的進(jìn)行造成影響。本方案價(jià)格相對(duì)低廉,患者可以承受且使用方便,毒副作用小,值得臨床推廣使用。

綜上所述,采用MIT和VP-16為主的聯(lián)合化療方案是治療難治性急性白血病的較理想方案。但對(duì)化療后的再次復(fù)發(fā)及更長(zhǎng)期生存結(jié)果尚未能令人滿意,今后需探索應(yīng)用更新的藥物及方案來(lái)治療難治性急性白血病。

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