高林竹 劉新社

（北京中醫(yī)藥大學管理學院，北京 100029）

糖尿病是以血糖升高為特點的代謝紊亂綜合征，有效控制血糖水平是糖尿病治療的主要目標。目前，臨床常用的降糖措施有運動飲食療法、口服降糖藥、注射胰島素等。其中，口服降糖藥在糖尿病的治療中一直占有重要地位，約70%的糖尿病患者需長期服用降糖藥物進行治療[1]。而且，伴隨著糖尿病患者人群的日益擴大，糖尿病給各國帶來的經(jīng)濟負擔也日益沉重。為了降低疾病負擔，尋求具有成本效果性的治療方案或措施，國外針對口服降糖藥進行了大量規(guī)范性的經(jīng)濟評估。相比而言，國內(nèi)針對口服降糖藥的經(jīng)濟學研究相對簡單。本文將系統(tǒng)地總結(jié)和分析國外針對口服降糖藥的經(jīng)濟評估方法，給今后進行的類似研究提供借鑒或參考的依據(jù)。

1 口服降糖藥的簡要介紹

目前，市場上的口服降糖藥種類繁多，從作用機制上可分為兩大類：一類是促胰島素分泌劑，即直接刺激胰島素分泌，以改善胰島素分泌不足；另一類是非促胰島素分泌劑，即增強胰島素敏感性，促進周圍組織對糖的利用，以改善胰島素抵抗（具體見表1 所示）。通?；颊吒鶕?jù)自身特點選擇藥物。有時為了加強降糖效果，也可以采用不同種類和不同作用機制的口服降糖藥聯(lián)合治療，以增加藥物的協(xié)同作用，強化治療效果。

表1 口服降糖藥物的分類

2 國外針對口服降糖藥的經(jīng)濟學研究

2.1 文獻檢索策略

分別在PubMed、Medline、Ovid 和Springer 等數(shù)據(jù)庫上檢索1996 年至今的英文文獻。下列與口服降糖藥相關(guān)的英文詞匯oral antidiabetic agents，metformin，pioglitazone，rosiglitazone，nateglinide，repaglinide 等分別與pharmacoeconomics，economics evaluation，cost 等組合，作為關(guān)鍵詞進行檢索。經(jīng)過甄別篩選，除去2 篇無法獲得全文的英文文獻，最終獲得15 篇口服降糖藥的經(jīng)濟學評估全文。

2.2 研究方法分析

2.2.1 研究基本情況 在15 篇[2-16]針對口服降糖藥的經(jīng)濟評估文獻中，6 篇研究文獻評估單一用藥的經(jīng)濟性差別，4 篇研究文獻比較了聯(lián)合用藥與單一用藥之間的差別，另5 篇文獻評估了聯(lián)合用藥之間的經(jīng)濟性差別，基本涵蓋了所有口服降糖藥的治療類型（具體見表2）。參考的研究文獻多從付費方和政府的角度進行評估。研究時限都很長，僅1 篇研究模擬了3 年的研究時限，其余均模擬患者一生的疾病進程，研究時限在30 年以上。所有的研究者均采用成本效果評估方法。研究文獻以美國、英國為主，還有來自加拿大、瑞士、德國、西班牙以及中國臺灣的文獻。而且，所有的研究都采用模型法進行藥物經(jīng)濟學評估，模型以Markov 和CORE 模型為主。研究者采用模型法的主要原因是由于臨床試驗和流行病學調(diào)查的時限比較短。對于糖尿病而言，研究時限短將難以觀察到由糖尿病導致的并發(fā)癥。采用模型法可以模擬疾病的進展，實現(xiàn)臨床療效數(shù)據(jù)的外推，最終獲得長期的效果參數(shù)，如生命年、質(zhì)量調(diào)整生命年、并發(fā)癥發(fā)生率等。另外，由于模型法的經(jīng)濟學評估將推算若干年以后的情況，使用貼現(xiàn)率可以把將來發(fā)生的費用或效益轉(zhuǎn)化為現(xiàn)值。貼現(xiàn)率在不同的研究中各不相同，沒有一個絕對的標準。本次參考文獻的貼現(xiàn)率基本在3% ～6%之間。

2.2.2 成本分析 在經(jīng)濟學評估中，治療成本包括直接成本（包含直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本和隱性成本三部分。在本次分析的15 篇文獻中，研究者均未考慮間接成本，也沒有關(guān)注患者的隱性損失，只考慮了直接成本。在Palmer AJ[6]的研究中提到，間接成本的計算方法存在很大的爭議，難以精確估計，而且研究對象是老年人，可以認為沒有工作，因此間接成本不予納入。在Minshall ME[10]的研究中提到，因為從付費方的角度進行評估，因此只關(guān)注直接成本。在參考的文獻中，直接成本一般由藥物成本、并發(fā)癥成本和疾病管理成本組成。需要指出的是，并發(fā)癥成本是由并發(fā)癥導致的所有成本，包括住院成本，護理成本，疾病成本，藥物成本等。

表2 口服降糖藥經(jīng)濟評估文獻研究方法匯總

2.2.3 效果評估 對于臨床療效數(shù)據(jù)的獲得途徑，有11篇的臨床療效數(shù)據(jù)通過直接比較的臨床試驗獲得，有4篇[7,9,15-16]通過Meta 分析獲得。直接比較的臨床試驗避免了患者基線特征不對稱的情況，Meta 分析可以增加臨床結(jié)果的信度和效度，避免了單一研究有可能導致的偏倚。對于效果指標的選擇，由于糖尿病屬于終身性疾病，短期治療獲得的血糖水平降低并不能反映最終的治療效果。而且針對糖尿病的臨床療效指標比較復雜，很難用某個單一指標來反映治療產(chǎn)出。因此，針對糖尿病治療效果的評價指標通常采用綜合評估指標。15 篇參考文獻中，僅1 篇[4]以HbA1c ＜7%作為效果指標，其余均以生命年（LY）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）及并發(fā)癥發(fā)生率作為效果評估指標。

另外，對于經(jīng)濟評估的結(jié)果，不同國家的研究因醫(yī)療體制不一樣，所采用的研究設(shè)計和研究數(shù)據(jù)均有不同，因此不可能在不同的研究結(jié)果中進行直接比較。但是，總體來看，依然可以發(fā)現(xiàn)一些規(guī)律。首先，降糖藥物的療效越好，則越有利于得出具有成本效果性的結(jié)論。因為優(yōu)越的臨床療效將預示著患者發(fā)生并發(fā)癥的幾率低，從而節(jié)約患者的終身治療成本。其次，與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的患者能獲得雙重的降糖效果。雖然聯(lián)合用藥的患者藥物成本更高，但是降低并發(fā)癥的發(fā)生而節(jié)約的成本可以部分或完全抵消高出的藥物成本。

2.2.4 敏感度分析 經(jīng)濟學評價中存在著很多不確定性，因此需要對研究結(jié)果進行敏感度分析，以評價研究結(jié)果或結(jié)論的穩(wěn)定性。敏感度分析是藥物經(jīng)濟學研究中不可缺少的一部分。15 篇研究文獻均進行了敏感度分析，單因素敏感度分析、95%的置信區(qū)間和bootstrap 法是常用的敏感度分析方法（具體見表3 所示），臨床療效指標、藥品成本以及貼現(xiàn)率是經(jīng)常被評估的參數(shù)，部分研究也會對研究時限、患者年齡及患病年限進行重新評估。另外，單因素敏感度分析主要用以確定對研究結(jié)果影響比較大的變量。95%的置信區(qū)間通過采用區(qū)間中的上限值和下限值，對研究結(jié)果進行重新評估，來確定研究結(jié)果的變化范圍。而bootstrap 法通過反復對研究樣本進行有放回的隨機抽樣（至少1 000次），計算多次抽樣的成本效果比可信區(qū)間，來估計原樣本的可信區(qū)間。

表3 口服降糖藥經(jīng)濟評估文獻敏感度分析方法及結(jié)果匯總

3 研究啟示

從國外針對口服降糖藥的經(jīng)濟學評估文獻中可以總結(jié)以下研究規(guī)律：①在研究設(shè)計上，所有的研究均采用模型分析法來模擬疾病進程，從而推算各階段的醫(yī)療資源消耗及不同治療方案導致的效果，最終計算成本效果比或增量成本效果比。研究者采用模型法是由糖尿病的疾病特點決定的。②從評價方法上，所有研究均采用成本效果分析方法。③從數(shù)據(jù)來源上來看，臨床療效的數(shù)據(jù)多從直接比較的隨機對照試驗或者Meta 分析獲得。成本數(shù)據(jù)多從文獻獲得，也有利用數(shù)據(jù)庫或?qū)＜易稍兎ǐ@得。而且，每項研究的數(shù)據(jù)來源途徑非常廣泛，并不局限在某幾篇文獻上。④所有研究僅考慮直接成本，未考慮間接成本和隱性成本。一方面是由于研究角度決定了成本覆蓋范圍，另一方面是因為間接成本和隱性成本的計算難度大，很難準確評估。⑤效果指標往往以生命年、質(zhì)量調(diào)整生命年和并發(fā)癥的發(fā)生率等作為評估指標。因為這些綜合指標更能準確地反應糖尿病最終的治療效果。⑥所有的研究均采用了敏感度分析，單因素敏感度分析和bootstrap 分析是最常采用的分析方法。

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